[논문 리뷰] Simulation of mitochondrial metabolism using multi-agents system

Charles Lales, Nicolas Parisey외 2명|ArXiv.org|2009. 01. 25.

Mitochondrial Function and Pathology참고 문헌 6인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 3차원 에이전트 기반 시뮬레이션을 사용하여 세포소기관 내 미토콘드리아 대사의 공간적 및 동적 현실성을 반영하는 다중에이전트 시스템(MAS) 모델을 제안한다. 이는 분자 상호작용, 효소의 국소화, 내막에서의 전자 전달 과정을 포괄적으로 모의한다. 모델은 Q사이클과 코enzymeQ의 산화환원 역학을 성공적으로 모의하여 미토콘드리아 질환과 항산화제 기전에 대한 새로운 통찰을 제공한다.

ABSTRACT

Metabolic pathways describe chains of enzymatic reactions. Their modelling is a key point to understand living systems. An enzymatic reaction is an interaction between one or several metabolites (substrates) and an enzyme (simple protein or enzymatic complex build of several subunits). In our Mitochondria in Silico Project, MitoScop, we study the metabolism of the mitochondria, an intra-cellular organelle. Many ordinary differential equation models are available in the literature. They well fit experimental results on flux values inside the metabolic pathways, but many parameters are di$\pm$cult to transcribe with such models: localization of enzymes, rules about the reactions scheduler, etc Moreover, a model of a significant part of mitochondrial metabolism could become very complex and contain more than 50 equations. In this context, the multi-agents systems appear as an alternative to model the metabolic pathways. Firstly, we have looked after membrane design. The mitochondria is a particular case because the inner mitochondrial space, ie matricial space, is delimited by two membranes: the inner and the outer one. In addition to matricial enzymes, other enzymes are located inside the membranes or in the inter-membrane space. Analysis of mitochondrial metabolism must take into account this kind of architecture.

연구 동기 및 목표

• 일반 미분방정식(ODE) 모델이 미토콘드리아 대사에서 공간적 구성, 일시적 상호작용, 낮은 분자 수의 동적 특성을 반영하는 데 한계가 있음을 해결하기 위해.
• 이중막 구조를 반영하는 공간적으로 명시적인 시뮬레이션 프레임워크를 개발하여 내막과 막간공간에 국소화된 효소의 위치를 고려한다.
• 기존 ODE 모델로는 다루기 어려운 이질적인 반응 부위와 코엔자임Q의 다중 산화환원 상태를 가진 복잡한 생화학적 과정, 예를 들어 호흡쇄의 Q사이클을 시뮬레이션하기 위해.
• 유전자 돌연변이와 효소 결핍이 미토콘드리아 기능에 미치는 영향, 특히 미토콘드리아 질환의 맥락에서 영향을 분석하기 위해.
• 병원적 조건에서 감소된 코엔자임Q의 거동과 안정성을 모의하여 항산화제 치료 설계를 지원하기 위해.

제안 방법

• 에이전트는 위치, 속도, 방향을 갖춘 3차원 연속 공간에서 분자(대사물질, 효소, CoQ)를 표현하여 공간적으로 해상도 있는 상호작용을 가능하게 한다.
• 분자 운동은 뉴턴역학을 기반으로 시뮬레이션되며, 힘과 토크는 분자 간 거리, 상호작용 지점, 물리적 성질(질량, 관성 모멘트, 마찰 계수)에 따라 계산된다.
• 시스템은 이산 시간 단위로 힘과 토크의 통합을 통해 위치와 방향을 갱신한다: $\Delta\overrightarrow{X}_{i}(t+\delta t) \approx \overrightarrow{V}_{i}(t)\delta t + \frac{1}{2m}\overrightarrow{F}_{i}(t)\delta t^2$ 및 $\Delta\overrightarrow{\Theta}_{i}(t+\delta t) \approx \overrightarrow{W}_{i}(t)\delta t + \frac{1}{2I}\overrightarrow{T}_{i}(t)\delta t^2$.
• 에이전트는 격자 기반 이웃 구조를 통해 주변을 국소적으로 인지하여 공간적 상호작용의 복잡성을 단순화하면서도 3차원 현실감을 유지한다.
• 모델은 인지지질의 자가 조립과 단백질 복합체의 공간적 배열을 포함한 탄생적 성질을 반영하여 내막의 이질성을 현실적으로 시뮬레이션할 수 있다.
• 반응 스케줄링은 접근성과 결합 규칙에 기반하며, 열적 효과는 분자 유형에 따라 달라지는 무작위 토크 성분($\beta_{rot}$)을 통해 모의된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다중에이전트 시스템은 내막에서의 전자 전달 체계와 같은 미토콘드리아 대사의 공간적 및 동적 복잡성을 효과적으로 시뮬레이션할 수 있는가?
• RQ2 다중 산화환원 상태의 코엔자임Q와 복잡한 공간 배열에 의존하는 Q사이클 메커니즘은 에이전트 기반 상호작용을 통해 정확히 모의될 수 있는가?
• RQ3 MAS 프레임워크는 효소 결핍 또는 돌연변이가 코엔자임Q 분포와 산화환원 상태 동역학에 미치는 영향을 어느 정도 정확하게 반영할 수 있는가?
• RQ4 에이전트 기반 모델은 인지지질의 자가 조립과 단백질 복합체 통합을 통해 막의 구조가 어떻게 형성되는지를 시뮬레이션할 수 있는가?
• RQ5 감소된 CoQ의 항산화 행동을 시뮬레이션함으로써 모델은 미토콘드리아 질환의 치료 타겟을 식별하는 데 어떻게 기여할 수 있는가?

주요 결과

• 다중에이전트 시스템은 내막과 막간공간에 국소화된 효소 및 대사물질의 공간적 동역학을 성공적으로 시뮬레이션한다.
• 다양한 산화환원 상태의 CoQ를 표현하는 에이전트와 Complex III의 결합 부위 간의 규칙 기반 상호작용을 통해 CoQ를 통한 복잡한 전자 전달 과정, 특히 Q사이클을 모의한다.
• 호흡쇄 활성도 변화나 돌연변이 조건에서 다양한 CoQ 종류(산화형, 세미퀴논형, 감소형)의 분포가 자연스럽게 시뮬레이션된다.
• 감소형 CoQ가 항산화 형태로 안정화될 수 있음을 모의하여 CoQ 기반 치료제의 효능 예측 기반을 제공한다.
• 에이전트 기반 접근법은 기존 ODE 모델이 잘 반영하지 못하는 저농도 및 일시적 분자 상호작용(예: 유전자 돌연변이 또는 기질 부족에 의한 상호작용)을 시뮬레이션할 수 있다.
• 인지지질 에이전트와 단백질 복합체의 탄생적 막 형성은 내막의 구조적 복잡성을 반영하여 현실적인 공간적 배열을 지원한다.