[논문 리뷰] Single-cell eQTLGen Consortium: a personalized understanding of disease

Monique G.P. van der Wijst, Dylan H. de Vries외 12명|arXiv (Cornell University)|2019. 09. 27.

Single-cell and spatial transcriptomics참고 문헌 93인용 수 7

한 줄 요약

싱글셀 eQTLGen 컨sortium는 특정 세포 유형과 동적인 생물학적 상태에서 유전자 발현에 영향을 미치는 유전적 변이를 규명하기 위해 대규모 인구 수준의 싱글셀 eQTL 맵핑 이니셔티브를 제안한다. 고 throughput 싱글셀 RNA 시퀀싱과 유전 데이터를 활용하여, 질병 관련 조절 변이를 그 세포적 맥락에서 특정화함으로써 질병 메커니즘에 대한 개인 맞춤형 이해를 가능하게 하고 정밀의료의 발전을 이룬다.

ABSTRACT

In recent years, functional genomics approaches combining genetic information with bulk RNA-sequencing data have identified the downstream expression effects of disease-associated genetic risk factors through so-called expression quantitative trait locus (eQTL) analysis. Single-cell RNA-sequencing creates enormous opportunities for mapping eQTLs across different cell types and in dynamic processes, many of which are obscured when using bulk methods. The enormous increase in throughput and reduction in cost per cell now allow this technology to be applied to large-scale population genetics studies. Therefore, we have founded the single-cell eQTLGen consortium (sc-eQTLGen), aimed at pinpointing disease-causing genetic variants and identifying the cellular contexts in which they affect gene expression. Ultimately, this information can enable development of personalized medicine. Here, we outline the goals, approach, potential utility and early proofs-of-concept of the sc-eQTLGen consortium. We also provide a set of study design considerations for future single-cell eQTL studies.

연구 동기 및 목표

• 배치 RNA-seq가 유전적 변이의 세포 유형 특이적 조절 효과를 규명하는 데 한계를 보이는 것을 극복하기 위해.
• 다양한 인간 세포 유형과 동적인 과정에서 싱글셀 해상도로 발현 양적 형질 둠(위치, eQTLs)을 맵핑하기 위해.
• 특정 세포 맥락에서 영향을 미치는 질병 관련 유전적 변이를 규명하여 비코딩 영역의 위험 변이를 더 잘 해석할 수 있도록 하기 위해.
• 인구 유전학 분야에서 대규모 싱글셀 eQTL 연구를 위한 확장 가능하고 협력적인 프레임워크를 구축하기 위해.
• 유전적 위험 요인과 그 功能적 세포 기반 메커니즘을 연결함으로써 개인 맞춤 의료의 발전을 지원하기 위해.

제안 방법

• 대규모 인구 코hort에서의 싱글셀 RNA-시퀀싱 데이터와 전장 유전체 게놈형질형 분석 데이터를 통합하기 위해.
• 개별 세포 내 유전자 발현 수준과 유의미하게 연관된 유전적 변이(SNPs)를 탐지하기 위해 통계 방법을 적용하기 위해.
• 세포 유형 주석을 활용하여 세포 정체성에 따라 eQTL 효과를 분류함으로써 세포 유형 특이적 eQTL 탐지 가능하게 하기 위해.
• 고 throughput이고 비용 효율적인 싱글셀 시퀀싱 기술을 활용하여 수천 명의 개인으로 확장하기 위해.
• 다중 기관 협업을 위한 표준화된 파이프라인과 데이터 공유 프로토콜을 개발하기 위해.
• 기술적 노이즈와 배치 효과를 보정하기 위해 품질 관리 및 정규화 기법을 적용하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떤 유전적 변이가 인간 조직에서 세포 유형 특이적으로 유전자 발현을 조절하는가?
• RQ2 발달 또는 면역 활성화와 같은 동적인 세포 상태에서 eQTL 효과는 정적 상태와 어떻게 다를까?
• RQ3 싱글셀 eQTL 맵핑은 GWAS에서 규명된 비코딩 영역의 질병 관련 변이를 더 잘 해석하는 데 기여할 수 있는가?
• RQ4 다양한 인구에서 대규모 싱글셀 eQTL 연구를 위한 최적의 연구 설계는 무엇인가?
• RQ5 싱글셀 eQTL 데이터는 개인의 질병 위험 및 치료 반응 예측을 어떻게 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• 컨소시엄은 싱글셀 eQTL 맵핑이 배치 분석보다 더 높은 해상도로 조절 변이를 탐지할 수 있음을 증명하였으며, 특히 희귀하거나 이질적인 세포 집단에서 뚜렷하다.
• 배치 RNA-seq에서는 다양한 세포 유형 간 신호가 희석되어 탐지되지 못하는 세포 유형 특이적 eQTL가 규명되었다.
• 면역 세포 활성화와 같은 동적인 과정에서는 배치 분 析에서 가려졌던 맥락 의존적 eQTL 효과가 드러났다.
• 표준화된 데이터 처리 및 분석 파이프라인을 갖춘 확장 가능하고 협력적인 싱글셀 eQTL 연구 프레임워크를 구축하였다.
• 초기 데이터는 싱글셀 eQTL가 GWAS에서 도출된 비코딩 위험 변이를 특정 병적 세포 유형과 연결함으로써 우선순위를 더 잘 매길 수 있음을 보여주었다.
• 이 접근법은 정밀한 세포 수준의 해상도를 통해 복잡한 질병 형질의 조절 메커니즘을 규명하는 데 기여하였다.