[논문 리뷰] Single-cell mutational burden distributions in birth-death processes

Christo Morison, Dudley Stark외 1명|arXiv (Cornell University)|2023. 09. 12.

Mathematical Biology Tumor Growth인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 생식-죽음 과정에서의 사이트 빈도 스펙트럼(SFS), 분열 분포(DD), 단세포 돌연변이 부담 분포(MBD)를 통합 분석하기 위한 새로운 역학적 행렬 프레임워크를 제안한다. 중성 진화 하에서 기대값에 대한 재귀 관계를 유도함으로써 순수 생식 모델에서 MBD에 대한 정확한 표현식을 제공하고, 사망이 포함된 경우에 근사값을 도출하며, MBD가 분열 역사에서의 확률적 변동성에 의해 주로 결정되며, 분열 시 돌연변이 수의 변동성에 의해 영향을 받는다는 것을 밝혀낸다.

ABSTRACT

Genetic mutations are footprints of tumour growth. While mutation data in bulk samples has been used to infer evolutionary parameters hard to measure in vivo, the advent of single-cell data has led to strong interest in the mutational burden distribution (MBD) among tumour cells. We introduce dynamical matrices and recurrence relations to integrate this single-cell MBD with known statistics, and derive new analytical expressions. Surprisingly, we find that the shape of the MBD is driven by cell lineage-level stochasticity rather than by the distribution of mutations in each cell division.

연구 동기 및 목표

• 종양 진화의 맥락에서 SFS, DD, MBD와 같은 핵심 돌연변이 분포를 분석하기 위한 통합된 수학적 프레임워크를 개발하는 것.
• 세포 사망이 있는 중성 진화 하에서 단세포 돌연변이 부담 분포(MBD)에 대한 분석적 표현식의 부재를 해결하는 것.
• MBD와 DD 사이의 기계적 연결 고리를 확립하여, MBD가 분할 및 재조정 절차를 통해 DD에서 재생할 수 있음을 보여주는 것.
• MBD 형태에 기여하는 요인으로서 분열의 확률적 변동성과 돌연변이 수의 확률적 변동성 간의 상대 기여도를 정량화하는 것.
• 일반적인 생식-죽음 과정 하에서 SFS, DD, MBD 세 분포에 대한 근사값을 제공하고, 확률적 시뮬레이션을 통해 검증하는 것.

제안 방법

• 저자는 생식-죽음 과정 하에서 세포 계승수 나무의 시간 진화를 모델링하기 위해 동적 행렬을 활용하며, 마르코프 성질을 이용해 재귀 관계를 유도한다.
• 핵심 방정식으로는 생성 함수와 모멘트 생성 기법을 사용해 유도된 SFS, DD, MBD의 기대값에 대한 재귀 관계가 포함되어 있다.
• MBD의 경우 순수 생식(Yule) 과정에서 정확한 표현식을 도출하고, 일반적인 생식-죽음 역학에서 점근 전개를 사용해 근사값을 제공한다.
• 이 프레임워크는 일정한 분열당 돌연변이율을 가정할 때, DD와 MBD 간의 변환을 히스토그램 기반의 분할 및 재스케일링 절차를 통해 가능하게 한다.
• 확률적 시뮬레이션을 통해 분석 근사값을 검증하며, 특히 사망률이 비영일 경우에 유용하다.
• 무한한 사이트 근사와 중성 돌연변이를 가정함으로써, 계승과 돌연변이 축적의 확률적 역학에 집중할 수 있도록 한다.

Figure 1 : (a) Discrete-time Markov chain description of the population size. (b) Growing binary tree representation of an example realisation of the birth-death process with mutations described in the main text, with birth probability $\beta=2/3$ , death probability $\delta=1/3$ , mutational mean $

실험 결과

연구 질문

• RQ1 생식-죽음 과정과 중성 돌연변이를 가진 상황에서 단세포 돌연변이 부담 분포(MBD)를 어떻게 분석적으로 유도할 수 있는가?
• RQ2 클론성 종양 진화에서 분열 분포(DD)와 MBD 사이의 정량적 관계는 무엇인가?
• RQ3 MBD의 형태는 세포 분열 역학의 확률적 변동성에 의해 결정되는가, 아니면 분열 시 돌연변이 수의 변동성에 의해 결정되는가?
• RQ4 MBD는 DD에서 재구성될 수 있는가? 이러한 변환은 어떤 조건에서 성립하는가?
• RQ5 생식률과 사망률은 기대 MBD에 어떤 영향을 미치며, 사망률이 비영일 경우에 유효한 근사값은 무엇인가?

주요 결과

• 논문은 순수 생식(Yule) 과정에서 단세포 돌연변이 부담 분포(MBD)에 대한 정확한 분석적 표현식을 도출하였으며, SFS 및 DD에 대한 기존 결과를 확인한다.
• 비영일 사망률을 가진 일반적인 생식-죽음 과정에 대해서는 MBD에 대한 최초의 일차 근사값을 제공하며, 이는 기대 분열 수에 선형으로 비례함을 보여준다.
• MBD는 분열 분포(DD)의 확률적 변동성에 의해 주로 결정되며, 분열 시 돌연변이 수의 변동성에 의해 영향을 받는다는 점이, 비포isson 분포를 가진 시뮬레이션을 통해 확인되었다.
• DD에서 MBD로의 변환 절차를 확립하였다: MBD를 평균 돌연변이 수 μ의 너비를 가진 간격으로 분할하고, μ개의 인접한 간격을 합산함으로써 재스케일링을 통해 DD를 복원할 수 있다.
• i번 분열을 겪은 세포에서의 총 돌연변이 발생 수의 기대값은 𝔼[C_i] ≈ 2μβ ∑_{i'=1}^{i+1} 1/𝔼[N_{i'}]로 근사된다. 여기서 β는 생식률이고, N_i는 시간 i에서의 기대 인구 수이다.
• 시뮬레이션 결과, 평균 μ를 가진 다양한 돌연변이 분포(예: 균일분포, 기하분포) 하에서 MBD에서 DD로의 변환이 성립하지만, 돌연변이 수가 작거나 탈진된 지지역(예: 델타 분포)을 가진 경우에는 실패함을 확인하였다.

Figure 2 : The matrix framework described in the main text, where $i$ refers to the Markov step count (in this example, $i=12$ ). (a) The matrix $Y_{i}$ corresponding to the example realisation of the birth-death process depicted in Figure 1 b, where entry $(n,m)$ is $1$ if cell $n$ possesses mutati