[논문 리뷰] SkipGNN: Predicting Molecular Interactions with Skip-Graph Networks

Kexin Huang, Cao Xiao외 3명|arXiv (Cornell University)|2020. 04. 30.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 57인용 수 6

한 줄 요약

SkipGNN는 기존 네트워크와 함께 새로운 스킵 그래프 구축 및 반복적 융합을 통해 직접적이고 두 번째 순서(스킵) 유사성을 통합함으로써 분자의 상호작용 예측 성능을 향상시키는 그래프 신경망이다. 이는 약물-약물, 약물-타겟, 단백질-단백질, 유전자-질병 상호작용 네트워크에서 최신 기술 수준(SOTA) 성능을 달성하며, 특히 노이즈가 많고 완전하지 않은 환경에서 뛰어난 성능을 보인다.

ABSTRACT

Molecular interaction networks are powerful resources for the discovery. They are increasingly used with machine learning methods to predict biologically meaningful interactions. While deep learning on graphs has dramatically advanced the prediction prowess, current graph neural network (GNN) methods are optimized for prediction on the basis of direct similarity between interacting nodes. In biological networks, however, similarity between nodes that do not directly interact has proved incredibly useful in the last decade across a variety of interaction networks. Here, we present SkipGNN, a graph neural network approach for the prediction of molecular interactions. SkipGNN predicts molecular interactions by not only aggregating information from direct interactions but also from second-order interactions, which we call skip similarity. In contrast to existing GNNs, SkipGNN receives neural messages from two-hop neighbors as well as immediate neighbors in the interaction network and non-linearly transforms the messages to obtain useful information for prediction. To inject skip similarity into a GNN, we construct a modified version of the original network, called the skip graph. We then develop an iterative fusion scheme that optimizes a GNN using both the skip graph and the original graph. Experiments on four interaction networks, including drug-drug, drug-target, protein-protein, and gene-disease interactions, show that SkipGNN achieves superior and robust performance, outperforming existing methods by up to 28.8\% of area under the precision recall curve (PR-AUC). Furthermore, we show that unlike popular GNNs, SkipGNN learns biologically meaningful embeddings and performs especially well on noisy, incomplete interaction networks.

연구 동기 및 목표

• 기존 GNN가 직접적 노드 유사성에만 의존하여 생물학적으로 중요한 두 번째 순서 상호작용을 간과하는 한계를 해결한다.
• 직접 상호작용하지 않는 노드 간의 구조적 및 기능적 유사성인 스킵 유사성을 포착하여 분자 네트워크의 링크 예측 성능을 향상시킨다.
• 상호작용 네트워크가 불완전하거나 노이즈가 많을 경우에도 높은 성능을 유지할 수 있는 강건한 GNN 프레임워크를 개발한다.
• 학습된 노드 임베딩의 생물학적 관련성을 검증하여 새로운 예측 결과가 기존 문헌에 의해 지지되는지 확인한다.

제안 방법

• 직접 연결되지 않은 노드 간의 두 번째 순서(스킵) 유사성을 인코딩하기 위해 원본 분자 상호작용 네트워크에서 스킵 그래프를 구축한다.
• 원본 그래프와 스킵 그래프 양쪽에서 동시에 학습하기 위한 반복적 융합 기법을 사용하여 직접 경로뿐 아니라 간접 경로를 통한 메시지 전파를 가능하게 한다.
• 직접 이웃과 두 번째 이웃에서 온 메시지를 결합하기 위해 학습 가능한 집계 게이트(합산)를 도입하고, 가중치 기반 융합 메커니즘을 적용한다.
• 원본 그래프와 스킵 그래프 양쪽에 그래프 컬러네이션 네트워크(GCNs)를 적용하여 노드 임베딩을 생성한 후 최종 예측 레이어를 적용한다.
• 링크 예측을 위해 이진 교차 엔트로피 손실을 사용하여 모델을 종합적으로 최적화한다.
• 각 구성 요소의 필요성을 검증하기 위해 추론 분석(ablation study)을 실시한다: 융합 기법, 스킵 그래프, 집계 게이트, 임베딩 융합 방법

실험 결과

연구 질문

• RQ1 직접 상호작용하지 않는 노드 간의 기능적 또는 구조적 유사성인 스킵 유사성을 통합함으로써, 직접 유사성만을 고려하는 기존 방법을 뛰어넘어 분자 상호작용 예측 성능을 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 자원 부족 또는 노이즈가 많은 상황에서 SkipGNN은 다양한 분자 상호작용 네트워크에서 최신 기술 수준(GNN)의 성능을 어떻게 달성하는가?
• RQ3 SkipGNN은 새로운 상호작용 예측 결과를 문헌에 의해 지지할 수 있는 생물학적으로 의미 있는 노드 표현을 학습하는가?
• RQ4 SkipGNN 아키텍처의 어떤 구성 요소가 성능에 가장 중요한 영향을 미치며, 불완전한 네트워크에서의 강건성에 어떻게 기여하는가?

주요 결과

• SkipGNN은 약물-약물, 약물-타겟, 단백질-단백질, 유전자-질병 네 가지 상호작용 네트워크에서 GCN, GIN, GraphSAGE 및 노드 임베딩 방법을 포함한 여러 최신 기술 수준(SOTA) 기반 모델을 압도적으로 뛰어넘는 성능을 보였다.
• 약물-약물 상호작용(DDI) 네트워크에서 SkipGNN은 AUC 0.913±0.009 및 AUPRC 0.898±0.010을 기록하여 다음으로 우수한 베이스라인보다 유의미하게 뛰어난 성능을 보였다.
• 상호작용의 80%가 제거된 상황에서도 SkipGNN은 안정적인 성능을 유지하였으며, AUC는 다소 감소했지만, 다른 베이스라인에 비해 급격히 성능이 떨어지지 않았다.
• 추론 분석 결과 스킵 그래프와 반복적 융합 기법이 핵심임을 확인하였으며, -skipGraph(GCN 전용) 모델은 전체 SkipGNN에 비해 유의미하게 열등한 성능을 보였다.
• 융합 메커니즘의 합산 게이트가 Hadamard 및 가중치 기반 L1 대비 가장 뛰어난 성능을 보였다.
• 상위 10개의 예측된 새로운 약물-약물 상호작용 중 6개가 문헌 증거에 의해 지지되었으며, 특히 워파린–클로자핀 및 워파린–아이바카프토르 상호작용은 혈浆 단백질 치환 메커니즘을 통해 알려진 상호작용이었다.