[논문 리뷰] SL$^2$MF: Predicting Synthetic Lethality in Human Cancers via Logistic Matrix Factorization

Yong Liu, Min Wu외 3명|arXiv (Cornell University)|2018. 10. 20.

Bioinformatics and Genomic Networks인용 수 10

한 줄 요약

이 논문은 인간 암에서 합성 치명성을 예측하기 위해 관측된 SL 데이터로부터 잠재 유전자 표현을 학습하고, 알려진 SL 쌍에 대한 중요도 가중치를 적용하며, 단백질 상호작용 네트워크와 유전자 온톨로지에서 생물학적 지식을 통합하는 로지스틱 행렬 분해 방법인 SL$^2$MF를 제안한다. 이 방법은 두 가지 검증 시나리오에서 AUC 점수 0.7330과 0.6701을 기록하여, 새로운 항암제 타겟을 식별하는 데 보완적인 도구로서 뛰어난 성능을 보였다.

ABSTRACT

Synthetic lethality (SL) is a promising concept for novel discovery of anti-cancer drug targets. However, wet-lab experiments for detecting SLs are faced with various challenges, such as high cost, low consistency across platforms or cell lines. Therefore, computational prediction methods are needed to address these issues. This paper proposes a novel SL prediction method, named SL2MF, which employs logistic matrix factorization to learn latent representations of genes from the observed SL data. The probability that two genes are likely to form SL is modeled by the linear combination of gene latent vectors. As known SL pairs are more trustworthy than unknown pairs, we design importance weighting schemes to assign higher importance weights for known SL pairs and lower importance weights for unknown pairs in SL2MF. Moreover, we also incorporate biological knowledge about genes from protein-protein interaction (PPI) data and Gene Ontology (GO). In particular, we calculate the similarity between genes based on their GO annotations and topological properties in the PPI network. Extensive experiments on the SL interaction data from SynLethDB database have been conducted to demonstrate the effectiveness of SL2MF.

연구 동기 및 목표

• 인간 암에서 합성 치명성(ML) 상호작용을 실험실에서 스크리닝하는 데 드는 높은 비용과 일관성 부족 문제를 해결하기 위해.
• 신뢰할 수 있는 인간 SL 데이터의 부족을 해결하기 위해 기존 알려진 SL 쌍을 보다 효과적으로 활용하는 계산 기반 방법을 개발하기 위해.
• 단백질-단백질 상호작용(PPI) 네트워크와 유전자 온톨로지(GO) 애너테이션에서 유래한 생물학적 지식을 통합하여 예측 정확도를 향상시키기 위해.
• 인간 암 유전체학 분야의 향후 SL 예측 방법에 대한 강력한 데이터 기반 기반선을 제공하기 위해.

제안 방법

• SL$^2$MF는 학습된 유전자 특화 잠재 벡터의 선형 조합으로서 유전자 쌍 간의 합성 치명성 확률을 모델링하기 위해 로지스틱 행렬 분해를 사용한다.
• 학습 중에 알려진 SL 쌍을 우선시하기 위해 중요도 가중치를 적용하여 신뢰할 수 있는 상호작용에는 높은 가중치를, 알 수 없는 쌍에는 낮은 가중치를 할당한다.
• 유전자 유사도는 유전자 온톨로지(GO) 의미 유사도와 PPI 네트워크의 위상적 특징을 모두 사용하여 잠재 벡터 학습을 풍부하게 한다.
• 모델은 SynLethDB의 SL 데이터를 기반으로 훈련되며, 일반화 능력을 평가하기 위해 두 가지 평가 시나리오가 존재한다: 하나는 DAISY가 예측한 쌍을 제외하고, 다른 하나는 포함한다.
• 최종 예측은 추정된 상호작용 확률에 따라 순위가 매겨지며, 성능 평가에는 AUC와 AUPR 지표가 사용된다.
• 모델는 동일한 설정에서 최신 기술인 DAISY와의 비교를 통해 효과성을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 인간 암의 불완전하고 노이즈가 많은 SL 데이터를 사용하여 로지스틱 행렬 분해가 합성 치명성 확률을 효과적으로 모델링할 수 있는가?
• RQ2 균일한 가중치 대비 알려진 SL 쌍에 대한 중요도 가중치 적용이 예측 성능을 어떻게 향상시키는가?
• RQ3 PPI 네트워크 위상과 GO 애너테이션을 통합할 경우 SL 예측 정확도는 어느 정도 향상되는가?
• RQ4 SL$^2$MF는 DAISY와 같은 기존 방법에 비해 예측 성능 및 상위 순위 예측의 겹침 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ5 SL$^2$MF는 인간 암 유전체학 분야의 향후 SL 예측 방법에 대해 신뢰할 수 있는 기반선이 될 수 있는가?

주요 결과

• 시나리오 1에서 DAISY가 예측한 SL 쌍이 훈련에서 제외된 경우 SL$^2$MF는 AUC 0.7330을 기록하여 강력한 일반화 능력을 보였다.
• 시나리오 2에서는 DAISY 예측 쌍이 훈련 세트에 포함된 경우 AUC가 0.6701로 떨어졌으며, 이는 데이터 다양성 감소와 잠재적 과적합 때문일 가능성이 높다.
• 두 시나리오 모두 AUPR 점수는 0.005 이하였으며, 이는 높은 순위의 많은 예측가가 잘못된 양성으로 나타났음을 시사하지만, 여전히 일부 진짜 SL 쌍을 포착했다.
• 시나리오 1에서 상위 5,740개의 예측된 SL 쌍 중 14개가 SynLethDB 데이터베이스에서 확인되었고, DAISY는 겹침이 없었다. 이는 이 설정에서 SL$^2$MF가 뛰어난 재현율을 보였음을 시사한다.
• 시나리오 2에서는 SL$^2$MF의 상위 예측 중 27개가 SynLethDB와 텍스트 마이닝을 통해 검증되었고, DAISY는 단지 3개에 그쳤다. 이는 SL$^2$MF의 더 높은 예측 신뢰도를 나타낸다.
• SL$^2$MF와 DAISY의 예측 겹침은 극히 미미했다. 시나리오 1에서는 공통 쌍이 5개, 시나리오 2에서는 3개 뿐이었으며, 이는 상호보완적인 예측 메커니즘을 가짐을 시사한다.