[논문 리뷰] Smile-GANs: Semi-supervised clustering via GANs for dissecting brain disease heterogeneity from medical images

Zhijian Yang, Junhao Wen외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 06. 27.

Machine Learning in Healthcare참고 문헌 18인용 수 11

한 줄 요약

Smile-GANs는 건강한 대조군에서 환자 뇌 MRI 스캔으로의 다수의 고유한 병리적 변형을 모델링하기 위해 생성적 적대적 네트워크(GANs)를 사용하는 혁신적인 준지도 학습 클러스터링 방법이다. 이는 해석 가능한 질병 아형의 발견을 가능하게 하며, 뇌 구조적 패atters가 뚜렷한 4개의 강력한 알츠하이머병 아형과 두 가지 종단적 진행 경로(1→2→4 및 1→3→4)를 규명한다.

ABSTRACT

Machine learning methods applied to complex biomedical data has enabled the construction of disease signatures of diagnostic/prognostic value. However, less attention has been given to understanding disease heterogeneity. Semi-supervised clustering methods can address this problem by estimating multiple transformations from a (e.g. healthy) control (CN) group to a patient (PT) group, seeking to capture the heterogeneity of underlying pathlogic processes. Herein, we propose a novel method, Smile-GANs (SeMi-supervIsed cLustEring via GANs), for semi-supervised clustering, and apply it to brain MRI scans. Smile-GANs first learns multiple distinct mappings by generating PT from CN, with each mapping characterizing one relatively distinct pathological pattern. Moreover, a clustering model is trained interactively with mapping functions to assign PT into corresponding subtype memberships. Using relaxed assumptions on PT/CN data distribution and imposing mapping non-linearity, Smile-GANs captures heterogeneous differences in distribution between the CN and PT domains. We first validate Smile-GANs using simulated data, subsequently on real data, by demonstrating its potential in characterizing heterogeneity in Alzheimer's Disease (AD) and its prodromal phases. The model was first trained using baseline MRIs from the ADNI2 database and then applied to longitudinal data from ADNI1 and BLSA. Four robust subtypes with distinct neuroanatomical patterns were discovered: 1) normal brain, 2) diffuse atrophy atypical of AD, 3) focal medial temporal lobe atrophy, 4) typical-AD. Further longitudinal analyses discover two distinct progressive pathways from prodromal to full AD: i) subtypes 1 - 2 - 4, and ii) subtypes 1 - 3 - 4. Although demonstrated on an important biomedical problem, Smile-GANs is general and can find application in many biomedical and other domains.

연구 동기 및 목표

• 뇌 영상에서 질병 이질성을 다루기 위해 동질적 군집 비교를 넘어서는 데 목적이 있다.
• 인지 정상(CN)에서 환자(PT) 영상 도메인으로의 다수의 고유한 병리적 변형을 모델링하는 방법을 개발하는 데 목적이 있다.
• GAN 기반 매핑과 상호작용 학습을 통해 생물학적으로 의미 있는 아형으로 환자를 정밀하고 해석 가능한 클러스터링을 가능하게 하는 데 목적이 있다.
• 모델의 안정성과 임상적 관련성을 검증하기 위해 시뮬레이션 데이터와 실제 ADNI 및 BLSA 종단적 데이터셋을 활용한다.

제안 방법

• 비짝지 데이터를 기반으로 한 사이클-GAN 기반 아키텍처를 사용하여 CN에서 PT 도메인으로의 다수의 고유한 비선형 매핑 $ f_i $ 를 학습한다.
• 매핑 함수와 클러스터링 모델이 상호 작용하며 공진화하는 상호작용 학습 프레임워크를 적용하여 PT를 아형에 할당한다.
• 낮은 차원의 표현에서 잠재 공간 모니터링 메커니즘을 도입하여 안정적인 학습과 모델 성능을 보장한다.
• 실제 PT와 생성된 가짜 PT 데이터 간의 사이클 일관성과 분포 일치를 강제하여 해부학적 타당성을 유지한다.
• 생성된 PT 영상이 다시 아형 식별자로 매핑될 수 있도록 소프트맥스 출력을 갖는 클러스터링 헤드를 적용하여 미리 보지 않은 데이터에 대한 추론을 가능하게 한다.
• 엄격한 선형 제약 조건 없이 유연한 분포 가정과 비선형 변환을 적용하여 이질적인 질병 패턴을 포괄한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 Smile-GANs는 아형에 대한 사전 지식 없이 뇌 MRI 데이터에서 다수의 고유한 병리적 패턴을 정확히 발견할 수 있는가?
• RQ2 준지도 학습 클러스터링을 통해 임상적으로 의미 있는 알츠하이머병 및 전조기 단계 아형을 식별할 수 있는가?
• RQ3 발견된 아형이 실제 종단적 뇌 MRI 데이터에서 고유한 종단적 진행 경로를 보이는가?
• RQ4 모델의 클러스터링 및 매핑 기능이 높은 정확도와 해석 가능성으로 새로운 환자 데이터에 일반화되는가?
• RQ5 식별된 아형 간 임상 생물학적 지표(예: Abeta, T-tau, 백질 병변)의 차이는 무엇인가?

주요 결과

• Smile-GANs는 AD 및 MCI 환자에서 네 가지 강력한 아형을 성공적으로 규명하였다: 정상 뇌, 알츠하이머병과 이질적인 광범위한 위축, 국소적 중측 편측 뇌 위축, 전형적 알츠하이머병.
• 아형 1(정상 뇌)은 주로 MCI로 구성되었으며, 아형 4(전형적 AD)는 52%의 AD 환자를 포함했으며 Abeta, T-tau 및 백질 병변 부하에서 뚜렷한 임상 프로파일을 보였다.
• 종단적 분석을 통해 두 가지 고유한 진행 경로(1→2→4 및 1→3→4)를 규명하였으며, 기저선 아형 1 환자의 83.7%가 추적 시점에도 아형 1에 머물렀다.
• 아형 2 및 아형 3에 속한 환자들은 시간이 지남에 따라 아형 4로 전이될 확률이 증가하여 점진적인 신경 위축을 시사했다.
• 모델은 시뮬레이션 데이터에서 높은 클러스터링 정확도를 보였으며, 알려진 아형과 그에 해당하는 위축 패턴을 정확히 식별하였다.
• 낮은 차원의 표현에서 효과적인 모니터링 기준을 통해 안정된 성능을 달성하였으며, 신뢰할 수 있는 모델 저장 및 추론을 보장하였다.