[논문 리뷰] Spatial control of irreversible protein aggregation

Christoph A. Weber, Thomas C. T. Michaels외 1명|arXiv (Cornell University)|2018. 09. 10.

Transgenic Plants and Applications참고 문헌 1인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 비가역 단백질 응집의 운동이론과 액체-액체 상분리 이론을 결합한 이론적 모델을 제안하여, 방울 모양의 세포 내 구조가 세포독성 단백질 응집체를 어떻게 농축시키는지 설명한다. 약한 상호작용조차도 단백질 기질의 유입에 의해 유지되는 상평형에 의해 유도되는 정-feedback 루프 덕분에 응집체는 강하게 농축된다. 이 농축 정도는 반응 차수와 구조체 부피에 비례하며, 이는 비가역 반응의 공간적 조절을 위한 일반적인 메커니즘을 시사한다.

ABSTRACT

Liquid cellular compartments spatially segregate from the cytoplasm and can regulate aberrant protein aggregation, a process linked to several medical conditions, including Alzheimer's and Parkinson's diseases. Yet the mechanisms by which these droplet-like compartments affect protein aggregation remain unknown. Here, we combine kinetic theory of protein aggregation and liquid-liquid phase separation to study the spatial control of irreversible protein aggregation in the presence of liquid compartments. We find that, even for weak interactions between the compartment constituents and the aggregating monomers, aggregates are strongly enriched inside the liquid compartment relative to the surrounding cytoplasm. We show that this enrichment is caused by a positive feedback mechanism of aggregate nucleation and growth which is mediated by a flux maintaining the phase equilibrium between the compartment and the cytoplasm. Our model predicts that the compartment volume that maximizes aggregate enrichment in the compartment is determined by the reaction orders of aggregate nucleation. The underlying mechanism of aggregate enrichment could be used to confine cytotoxic protein aggregates inside droplet-like compartments suggesting potential new avenues against aberrant protein aggregation. Our findings could also represent a common mechanism for the spatial control of irreversible chemical reactions in general.

연구 동기 및 목표

• 액체-액체 상분리된 구조체가 비가역 단백질 응집을 어떻게 공간적으로 조절하는지 이해하기 위해.
• 구조체 성분과 응집되는 단량체 사이의 약한 상호작용이 구조체 내에서 상당한 응집체 농축을 유도할 수 있는지 확인하기 위해.
• 응집체 농축을 지배하는 물리적 매개변수—특히 핵형성 반응 차수와 구조체 부피—를 특정하기 위해.
• 이 메커니즘이 세포독성 응집체를 국소화하고 질병 관련 병태를 완화하는 데 활용될 수 있는지 탐색하기 위해.

제안 방법

• 모델는 비가역 단백질 응집의 운동이론과 액체-액체 상분리의 열역학을 결합한다.
• 이중 구조체 프레임워크를 사용한다: 방울 모양의 구조체(I)와 그 둘레의 세포질(II)이며, 단량체 유입이 상평형을 유지한다.
• 시스템은 질량작용 속도 법칙에 따라 핵형성과 성장이 제어되는 단량체 농도와 응집체 농도에 대한 연립 미분방정식으로 기술된다.
• 점근적 및 척도 근사법을 사용하여 단량체 및 응집체 농도의 시간적 변화에 대한 해석적 해를 유도한다.
• 반응 차수(n₁, n₂)와 분배 계수(Γ)를 포함하여 응집 동역학과 구조체 크기에 대한 의존도를 정량화한다.
• 균형 상태에서의 응집체 농도 농도와 두 구조체 간의 농축 비율을 예측하기 위한 척도 관계를 유도한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 구조체 성분과 응집되는 단량체 사이의 약한 상호작용이 방울 모양의 구조체 내에서 상당한 응집체 농축을 유도할 수 있는가?
• RQ2 단량체 유입과 상평형이 정-feedback 메커니즘을 통해 응집체 농축을 어떻게 유도하는가?
• RQ3 핵형성과 성장 반응 차수가 응집체 농축을 최대화하기 위한 최적의 구조체 부피에 어떻게 영향을 주는가?
• RQ4 응집체가 구조체 내부에서 세포질보다 상대적으로 얼마나 농축되는가를 결정하는 요소는 무엇인가?
• RQ5 이 메커니즘이 세포 내 비가역 화학 반응의 공간적 조절을 위한 일반 원리가 될 수 있는가?

주요 결과

• 구조체(I) 내 응집체 농도 농도는 $ c_{\rm a}^{\text{I}}(\text{∞}) \propto c_{\rm a}^{0} (\xi\Gamma)^{(n_2+1)/2} $로 비례하며, 여기서 $ \xi $는 구조체 부피를 반영하고 $ \Gamma $는 분배 계수이다.
• 세포질(II) 내 평형 상태 응집체 농도는 $ c_{\rm a}^{\text{II}}(\text{∞}) \propto c_{\rm a}^{0} w \xi^{n_1 - (n_2+1)/2} \Gamma^{-(n_2+1)/2} $로 비례하며, 여기서 $ w $는 총 단량체 농도와 속도 상수에 따라 달라진다.
• 구조체와 세포질 간 응집체 농도 비율은 $ \frac{c_{\rm a}^{\text{I}}(\infty)}{c_{\rm a}^{\text{II}}(\infty)} \propto \xi^{n_2+1-n_1} \Gamma^{n_2+1} $로 비례하며, 이는 반응 차수와 분배에 강한 의존성을 보인다.
• 최대 응집체 농축은 핵형성 반응 차수 $ n_2 $에 의해 결정되는 최적의 구조체 부피에서 발생하며, 단순한 크기나 친화도에 의해 결정되지 않는다.
• 이 메커니즘은 정-feedback 루프에 의존한다: 단량체가 구조체로 유입되면 핵형성이 촉진되고, 이는 세포질 내 단량체 농도를 감소시켜 유입 유지를 유지한다.
• 모델는 약한 상호작용조차도 강한 응집체 농축을 유도할 수 있음을 예측하며, 이는 세포독성 응집체를 격리시키는 강력한 생물학적 메커니즘을 시사한다.