[논문 리뷰] Spatial Stochastic Modeling with MCell and CellBlender

Sanjana Gupta, Jacob Czech외 5명|arXiv (Cornell University)|2018. 10. 01.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 29인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 MCell과 CellBlender를 사용한 공간적 확률 모델링에 대한 종합적인 가이드를 제시하며, 3차원 기하 구조에서 입자 기반 시뮬레이션을 통해 확산 제한 반응, 세밀막 조직화, 피드백 기반 집합형성과 같은 현상을 어떻게 포착할 수 있는지 보여준다. 주요 기여는 수용체 활성화 역학이 밀도에 따라 전반적인 집합에서 고립된 클러스터 또는 소멸로 변화함을 보여주는 것으로, 이는 공간적으로 명시적인 확률 모델링가 없이는 해석할 수 없는 행동이다.

ABSTRACT

This chapter provides a brief introduction to the theory and practice of spatial stochastic simulations. It begins with an overview of different methods available for biochemical simulations highlighting their strengths and limitations. Spatial stochastic modeling approaches are indicated when diffusion is relatively slow and spatial inhomogeneities involve relatively small numbers of particles. The popular software package MCell allows particle-based stochastic simulations of biochemical systems in complex three dimensional (3D) geometries, which are important for many cell biology applications. Here, we provide an overview of the simulation algorithms used by MCell and the underlying theory. We then give a tutorial on building and simulating MCell models using the CellBlender graphical user interface, that is built as a plug-in to Blender, a widely-used and freely available software platform for 3D modeling. The tutorial starts with simple models that demonstrate basic MCell functionality and then advances to a number of more complex examples that demonstrate a range of features and provide examples of important biophysical effects that require spatially-resolved stochastic dynamics to capture.

연구 동기 및 목표

• 연구자들이 MCell과 CellBlender를 사용해 공간적으로 해상도가 높고 확률적인 생화학 모델을 구축하고 시뮬레이션할 수 있도록 실용적인 가이드를 제공하는 것.
• 공간적 이질성과 낮은 분자 수가 존재할 경우 잘 혼합된 모델의 한계를 보여주는 것.
• 공간적 확률 모델링이 클러스터링, 신호 전파, 밀도에 의존하는 스위칭과 같은 생물학적으로 의미 있는 현상을 어떻게 드러내는지 설명하는 것.
• 실제 3차원 기하 구조에서 수용체 활성화, 지질 랩 형성, 피드백 루프와 같은 복잡한 세포 과정을 시뮬레이션할 수 있도록 돕는 것.
• 접근 가능하고 GUI 기반의 도구를 통해 시스템 및 계산 생물학 분야에서 고해상도 모델링의 도입을 지원하는 것.

제안 방법

• MCell, 즉 입자 기반의 확률 시뮬레이션 엔진을 사용하여, 정의된 확산 계수와 반응 속도를 가진 3차원 기하 구조에서 개별 분자가 확산하고 반응하는 방식으로 모델링한다.
• CellBlender는 블렌더 기반의 그래픽 사용자 인터페이스로, 프로그래밍이 필요 없이 시각적 워크플로우를 통해 모델을 구축한다.
• 공간 해상도가 필요한지 여부를 판단하기 위해 Kuramoto 길이 기준($l_k = \sqrt{D\tau}$)을 적용하여 잘 혼합된 모델과 공간적으로 해상도가 높은 모델를 구분한다.
• 특정 속도 상수를 가진 반응 체계를 구현: 활성화에 $10^{-5}\ \text{s}^{-1}$, 이분자 활성화에 $40\ \mu\text{m}^2\ \text{s}^{-1}$, 탈활성화에 $40\ \text{s}^{-1}$.
• 시간 간격을 $10^{-5}\ \text{s}$로 설정하고 최대 $10,000$회 반복하여 이산 분자 추적을 수행함으로써 확률적 역학과 공간 패턴을 포착한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 공간적으로 해상도가 높은 확률 모델에서 분자 밀도는 수용체 클러스터 형성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 확산과 반응 동역학이 명시적으로 모델링될 경우, 수용체 활성화의 상이한 역학적 영역은 무엇인가?
• RQ3 공간적 확률 모델링은 결정론적 또는 잘 혼합된 모델이 놓치는 신호 전파 메커니즘을 드러낼 수 있는가?
• RQ4 확산 제한과 정성 피드백이 함께 작용할 경우 안정적인 신호 전파 플랫폼 형성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 초기 조건과 국소적 클러스터링은 낮은 밀도 환경에서 장기적인 시스템 행동에 얼마나 큰 영향을 미치는가?

주요 결과

• 높은 수용체 밀도($1\ \mu\text{m}^2$)에서는 빠른 확산 제한 활성화와 초기 클러스터의 융합로 인해 활성 수용체($R^a$)가 전역 클러스터를 형성한다.
• 중간 밀도($16\ \mu\text{m}^2$)에서는 초기 활성 수용체 주변에 서로 융합하지 않는 고유한 클러스터가 형성되며, 국소적 신호 전달 영역을 나타낸다.
• 낮은 밀도($1600\ \mu\text{m}^2$)에서는 수용체 활성화가 전파되지 않아 $R^a$ 분자가 충분한 국소 활성화 없이 비활성 상태 $R$로 되돌아가면서 활성 상태가 소멸된다.
• 시스템은 수용체 밀도에 따라 전역 클러스터, 국소 클러스터, 소멸의 세 가지 상이한 행동을 보이며, 이는 비공간적 모델에서는 관찰할 수 없는 현상이다.
• 시뮬레이션 결과는 공간적 확률 모델링이 막연막 신호 전파, 패턴 형성, 이중 안정성과 같은 잠재적 현상을 포착하는 데 필수적임을 확인한다.