[논문 리뷰] Statistical analysis of co-expression properties of sets of genes in the mouse brain

Pascal Grange, Partha P. Mitra|arXiv (Cornell University)|2011. 11. 26.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 9인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 쥐 뇌의 Allen Gene Expression Atlas 자료를 바탕으로 유전자 집합 내 공발현 패턴의 통계적 유의성을 평가하기 위해 그래프 이론적 방법을 제안한다. 코사인 유사도를 사용하여, 288개의 중독 관련 유전자에 적용한 결과, 전체 집합은 특별한 공발현을 보이지 않았지만, 30개 유전자로 구성된 부분집합은 무작위 집합보다 유의미하게 높은 공발현을 보였으며, 이는 기능적 클러스터링 가능성을 시사한다.

ABSTRACT

We propose a quantitative method to estimate the statistical properties of sets of genes for which expression data are available and co-registered to a reference atlas of the brain. It is based on graph-theoretic properties of co-expression coefficients between pairs of genes. We apply this method to mouse genes from the Allen Gene Expression Atlas. Co-expression patterns of a list of several hundreds of genes related to addiction are analyzed, using ISH data produced for the mouse brain at the Allen Institute. It appears that large subsets of this set of genes are much more highly co-expressed than expected by chance.

연구 동기 및 목표

• 뇌 전체 발현 데이터를 활용하여 유전자 집합 내 공발현 패턴의 통계적 유의성을 평가하는 정량적 방법을 개발하기 위해.
• NicSNP 데이터베이스에서 추출한 288개의 니코틴 의존성 관련 유전자 목록이 무작위 유전자 집합과 비교해 특별히 높은 공발현을 보이는지 평가하기 위해.
• 더 큰 유전자 목록 내에서 생물학적으로 의미 있는 기능 모듈을 나타낼 수 있는, 더 작은 고공발현 부분집합을 식별하기 위해.
• 몽테카를로 시뮬레이션과 임계값 설정된 공발현 그래프를 활용하여, 유전자 공발현 네트워크 내에서 통계적으로 유의미한 연결된 성분을 탐지하기 위해.

제안 방법

• Allen Gene Expression Atlas(AGEA)에서 L² 정규화된 유전자 발현 벡터 간의 코사인 유사도를 사용하여 공발현 행렬을 구축하며, 해상도는 200 µm 볼륨이다.
• 유전자 쌍 간의 코사인 유사도 계수를 간선으로 하는 가중 그래프로 공발현를 모델링한다.
• 공발현 그래프에 임계값을 적용하여 연결된 성분을 식별하고, 다양한 임계값에서의 크기 분포를 분석한다.
• 동일한 크기의 무작위 유전자 집합을 사용한 몽테카를로 시뮬레이션을 통해 비교를 위한 경험적 귀무분포를 생성한다.
• 부트스트래핑을 활용하여 무작위 및 실제 유전자 집합의 공발현 계수의 경험적 누적분포함수(ECDF)를 추정한다.
• 시드 목록을 유전자를 반복적으로 추가함으로써, 평균 공발현이 가장 높은 유전자를 선택하는 탐욕 알고리즘을 사용하여 고공발현 부분집합을 성장시킨다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 NicSNP 데이터베이스에 포함된 288개의 중독 관련 유전자가 쥐 뇌에서 무작위로 예상되는 것보다 유의미하게 높은 공발현을 보이나?
• RQ2 이 유전자 목록의 더 작은 부분집합들이 무작위 유전자 집합과 비교해 통계적으로 특별히 높은 공발현 패턴을 보이나?
• RQ3 공발현 네트워크의 그래프 이론적 성질이 큰 조건 관련 유전자 목록 내에서 생물학적으로 의미 있는 기능 모듈을 탐지할 수 있는가?
• RQ4 다양한 발현 임계값에서 실제 유전자 집합과 무작위 유전자 집합의 공발현 계수 누적분포함수(CDF)는 어떻게 비교되는가?

주요 결과

• 고공발현 임계값에서 연결된 성분 크기 분포를 바탕으로 볼 때, 전체 288개 유전자 집합은 무작위 집합과 비교해 통계적으로 유의미한 공발현을 보이지 않았다.
• Gprasp1, Uchl1, Grin1, Ctsb, Gria2, Phyh, Snap25, Actr2, Gabarapl1, Calm1, Dlgh4, Syt1, Ppp1r9b, Cttn, Grik5, Gria3, Slc1a2, Ssbp4, Gria4, Hint1, Atrx, Per1, Slc1a1, Gabbr2, Chrm1, Gtpbp9, Cap1, Fbxw2, Mtch2, Socs5로 구성된 30개 유전자 부분집합은 무작위 집합보다 유의미하게 높은 공발현을 보였다.
• 30개 유전자 부분집합의 공발현 계수 누적분포함수(CDF)는 무작위 집합보다 더 이르고 더 빠르게 상승하여, 고공발현 쌍의 비율이 더 높음을 시사한다.
• 30개 유전자 부분집합의 임계값 설정된 공발현 그래프는 동일한 크기의 무작위 집합과 비교해 고공발현 임계값에서 더 크고 더 많은 연결된 성분을 보였다.
• 이 방법은 더 큰 유전자 목록 내에서 생물학적으로 타당한 고공발현 모듈을 성공적으로 식별하였으며, 니코틴 의존성 관련 유전자에서 기능적 일관성이 있음을 시사한다.
• 전체 유전자 목록이 유의미한 공발현을 보이지 않더라도, 이 방법은 작은 특별한 공발현 모듈을 탐지하는 데 효과적이다.