[논문 리뷰] Statistical inference in partially observed branching processes with application to cell lineage tracking of in vivo hematopoiesis

Jason Xu, Samson Koelle외 5명|arXiv (Cornell University)|2016. 10. 24.

Single-cell and spatial transcriptomics참고 문헌 39인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 생체 내 혈액형성에서의 세포 선조 추적 데이터를 위한 통계적 추론을 가능하게 하기 위해, 부분적으로 관측된 연속시간 다형태 분열 과정에 대해 모멘트 기반 M-추정법을 개발한다. 고차 모멘트에 대한 닫힌 형태의 표현식을 유도함으로써, 이 방법은 복잡한 모델의 효율적 인수 추정—예를 들어 운명 결정 확률과 자가재생률—을 가능하게 하며, 모형 선택과 교차검증을 가능하게 한다. 레스ус 원숭이 바코드 데이터에 적용한 결과, 이전 모형보다 더 세밀한 분화 역학을 드러낸다.

ABSTRACT

Single-cell lineage tracking strategies enabled by recent experimental technologies have produced significant insights into cell fate decisions, but lack the quantitative framework necessary for rigorous statistical analysis of mechanistic models describing cell division and differentiation. In this paper, we develop such a framework with corresponding moment-based parameter estimation techniques for continuous-time, multi-type branching processes. Such processes provide a probabilistic model of how cells divide and differentiate, and we apply our method to study hematopoiesis, the mechanism of blood cell production. We derive closed-form expressions for higher moments in a general class of such models. These analytical results allow us to efficiently estimate parameters of much richer statistical models of hematopoiesis than those used in previous statistical studies. After validating the methodology in simulation studies, we apply our estimator to hematopoietic lineage tracking data from rhesus macaques. Our analysis provides a more complete understanding of cell fate decisions during hematopoiesis in non-human primates, which may be more relevant to human biology and clinical strategies than previous findings from murine studies. For example, in addition to previously estimated hematopoietic stem cell self-renewal rate, we are able to estimate fate decision probabilities and to compare structurally distinct models of hematopoiesis using cross validation. These estimates of fate decision probabilities and our model selection results should help biologists compare competing hypotheses about how progenitor cells differentiate. The methodology is transferrable to a large class of stochastic compartmental models and multi-type branching models, commonly used in studies of cancer progression, epidemiology, and many other fields.

연구 동기 및 목표

• 세포 바코드화와 같은 실험 시스템에서의 고해상도 단세포 선조 추적 데이터 분석을 위한 엄밀한 통계적 프레임워크의 부족을 해결한다.
• 부분적으로 관측된 확률적 과정에서의 인수 추정의 계산적 비가역성을 극복하기 위해, 실현 가능한 모멘트 기반 추론 방법을 개발한다.
• 혈액형성에서 단순한 이단계 모형을 초월해, 운명 결정 확률과 자가재생률과 같은 복잡한 인수를 추정할 수 있도록 한다.
• 체계생물학, 종양학 및 전염병학 분야에 적용 가능한 일반화 가능한 통계적 프레임워크를 제공한다.
• 교차검증과 모멘트 기반 기준을 활용해, 서로 다른 구조적 특성을 가진 혈액형성 모형 간의 모형 선택을 촉진한다.

제안 방법

• 연속시간 다형태 분열 과정에 기반한 일반화된 모멘트 방법(GMM)에 기반한 상관관계 기반 M-추정법을 제안한다.
• 과정의 고차 모멘트(예: 두 번째 및 세 번째 모멘트)에 대한 닫힌 형태의 해석적 표현식을 유도하여 효율적 추정을 가능하게 한다.
• 렌티바이러스 바코드화와 고속 유전자서열 분석을 통해 생성된 선조 추적 세포의 시계열 데이터를 모멘트 기반 추정의 입력으로 사용한다.
• 분열 과정의 이론적 모멘트에 기반한 모멘트 조건을 설정하고, 추정 방정식을 해결하여 전이 비율과 운명 확률을 추론한다.
• 모델 복잡성과 적합도의 균형을 고려하여, 서로 다른 혈액형성 모형 간의 비교 및 선택을 위해 교차검증을 적용한다.
• 다양한 모형 오특정 및 데이터 희소 조건 하에서 광범위한 시뮬레이션 연구를 통해 방법을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 모멘트 기반 추정은 시계열 선조 데이터로부터 부분적으로 관측된 다형태 분열 과정의 전이 비율과 운명 결정 확률을 추정하는 데 사용될 수 있는가?
• RQ2 다양한 조상 세대 수를 가진 혈액형성의 다양한 구조적 모형은 관측된 선조 역학을 설명하는 데 얼마나 효과적인가?
• RQ3 제안된 방법은 비인간 영장류 혈액형성 시스템에서 자가재생률과 분화 확률을 어느 정도 정확하게 추정할 수 있는가?
• RQ4 실제 바코드 실험에서의 모형 오특정, 누락 데이터 및 실험적 노이즈에 대해 추정기는 얼마나 강건한가?
• RQ5 이 방법은 혈액형성에서 계층적 경로와 다른 분화 경로를 구분할 수 있는 모형 선택을 지원할 수 있는가?

주요 결과

• 이 방법은 생체 내 레스ус 원숭이 선조 추적 데이터를 활용하여, 복잡한 다단계 분열 모형의 자가재생률, 운명 결정 확률 및 전이 비율을 성공적으로 추정한다.
• 교차검증 결과, 여러 중간 조상 세대를 가진 모형이 단순한 이단계 모형보다 더 나은 적합도를 보이며, 더 복잡한 분화 구조를 지지한다.
• 유도된 닫힌 형태의 모멘트 표현식 덕분에, ABC와 같은 계산 비용이 큰 시뮬레이션 기반 방법이 필요 없이 효율적인 인수 추정이 가능하다.
• 고차 모멘트의 해석적 취급 가능성 덕분에 이전에는 도달하기 어려웠던 파라미터—예를 들어 선조 특이 분화 확률—의 추정이 가능해졌다.
• 모형 선택 결과는 기존의 계층적 모형 이론을 도전하는 생물학적 증거와 일치한다. 예를 들어 초기 조상의 다능성과 선조 잠재력의 유연성 등이다.
• 희소 데이터와 실험적 노이즈에 대해 강건한 것으로 시뮬레이션 연구를 통해 입증되었으며, 부분 관측 및 측정 오차가 있는 현실적인 조건에서도 성능이 우수하다.