[논문 리뷰] Statistical inference in two-sample summary-data Mendelian randomization using robust adjusted profile score

Qingyuan Zhao, Jingshu Wang외 3명|arXiv (Cornell University)|2018. 01. 29.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 49인용 수 258

한 줄 요약

이 논문은 pleiotropy를 다루기 위해 프로필 점수를 조정하여 두 표본 요약 데이터(Mendelian randomization)에서 강건하고 일관된 추론 방법을 개발하며, 체계적 및 특이적 pleiotropy를 위한 강건 버전(RAPS)을 포함한다.

ABSTRACT

Mendelian randomization (MR) is a method of exploiting genetic variation to unbiasedly estimate a causal effect in presence of unmeasured confounding. MR is being widely used in epidemiology and other related areas of population science. In this paper, we study statistical inference in the increasingly popular two-sample summary-data MR design. We show a linear model for the observed associations approximately holds in a wide variety of settings when all the genetic variants satisfy the exclusion restriction assumption, or in genetic terms, when there is no pleiotropy. In this scenario, we derive a maximum profile likelihood estimator with provable consistency and asymptotic normality. However, through analyzing real datasets, we find strong evidence of both systematic and idiosyncratic pleiotropy in MR, echoing the omnigenic model of complex traits that is recently proposed in genetics. We model the systematic pleiotropy by a random effects model, where no genetic variant satisfies the exclusion restriction condition exactly. In this case we propose a consistent and asymptotically normal estimator by adjusting the profile score. We then tackle the idiosyncratic pleiotropy by robustifying the adjusted profile score. We demonstrate the robustness and efficiency of the proposed methods using several simulated and real datasets.

연구 동기 및 목표

• 가능한 pleiotropy 및 측정 오차 하에서 GWAS 요약 데이터와 함께 두 표본 MR을 동기화하고 형식화한다.
• pleiotropy가 없을 때와 pleiotropy가 있을 때 일관되고 점근적으로 정규화된 인과 효과 추정기를 개발한다.
• 체계적 pleiotropy를 다루기 위한 조정된 프로필 점수와 이상치에 대한 강건한 버전(RAPS)을 제시한다.
• 시뮬레이션 및 실제 데이터 적용을 통해 추정기의 성능을 평가한다.
• 요약 데이터 MR에서 도구 변수 강도, 약한 도구 변수 및 선택 편향에 대한 지침을 제공한다.

제안 방법

• 무효 매개변수 γ를 프로파일링(out)하여 인과 효과 매개변수 β에 대한 프로필 우도(profiling likelihood)를 도출한다.
• Model 1(pleiotropy 없음) 하에서 LIML과 유사한 추정기의 일관성과 점근적 정규성을 보인다(IV 강도에 대한 가정 포함).
• 체계적 pleiotropy를 다루는 조정된 프로필 점수(Model 2) 및 이상치에 대한 강건한 버전(RAPS; Model 3)을 도입한다.
• 요약 데이터로부터 표본 외의 분산 성분을 플러그인 추정치로 대체하여 표준 오차를 얻는다.
• 약한 도구 편향에 대해 논의하고 IVW와 비교하며, 평균 IV 강도 κ에 대한 의존성을 강조한다.
• LD 클럼핑, 도구 변수 선정 및 요약 데이터 MR의 독립성 가정에 대한 실용적 지침을 제시한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 요약 데이터를 사용한 MR 인과 효과의 일관되고 점근적으로 정상화된 추정치를 프로필 우도/점수 방법으로 얻을 수 있는가?
• RQ2 요약 데이터 두 표본 MR에서 pleiotropy와 측정 오차가 추론에 어떤 영향을 미치며, 조정된/프로필-강건한 방법이 이러한 영향을 완화할 수 있는가?
• RQ3 요약 데이터 MR에서 체계적 및 특이적 pleiotropy에 강건한 추정기는 무엇인가?
• RQ4 도구 변수 강도(kappa)가 이러한 모델에서 일관성, 효율성 및 잠재적 편향에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 선정 편향 및 약한 도구 편향을 피하기 위한 SNP 선택 및 LD 고려에 대한 실용적 지침은 무엇인가?

주요 결과

• 프로필 우도에서의 LIML-유사 추정기는 pleiotropy가 없을 때(Model 1) 일관되고 점근적으로 정규화된다.
• 체계적 pleiotropy(Model 2) 하에서 조정된 프로필 점수로 일관되고 점근적으로 정규화된 추정치가 가능하다.
• 체계적 및 특이적 pleiotropy(Model 3) 결합에서 Robust Adjusted Profile Score(RAPS)는 이상치에 대한 강건성을 유지하면서 효율성을 보장한다.
• 도구 변수가 약할 때 IVW 추정치는 편향될 수 있으며, 제안된 방법들은 γ 및 Γ의 측정 오차를 고려함으로써 추론을 개선한다.
• 요약 데이터에서 V1 및 V2의 플러그인 추정치를 사용해 표준 오차를 일관되게 추정할 수 있어 유효한 추론이 가능하다.
• 실증적 시연은 제안된 RAPS 방법이 표준 접근법에 비해 강건성과 효율성 측면에서 이점을 보임을 시사한다.