[논문 리뷰] Statistical Problems in a Paper on Variation In Cancer Risk Among Tissues, and New Discoveries

Lee Altenberg|arXiv (Cornell University)|2015. 01. 19.

Colorectal Cancer Screening and Detection참고 문헌 12인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 토마세티와 보겔스타인(2015)의 주장에 대한 비판을 제기한다. 즉, 암 발생 위험의 조직 간 변동성이 주로 랜덤한 간세포 분열에 기인한다는 주장이며, 이는 '추가 위험 점수'(ERS)가 시간 단위 변화에 대해 단조롭지 않아 'R-종양'(예방 불가능) 또는 'D-종양'(예방 가능)으로 종양을 분류하는 데에 비합리적이며, 따라서 잘못된 통계적 기준을 사용하고 있음을 밝힌다. 또한, 암 발생률의 로그와 간세포 분열의 로그 간 상관계수(r = 0.8)가 매우 높다고 해서 예방 가능한 요인이 큰 역할을 하지 못한다는 것은 아니며, 암 발생률이 간세포 분열 수의 제곱근에 비례함을 보여주며, 원래의 공식이 암 발생률과의 상관관계를 최대화하므로 생물학적으로 타당성이 있음을 밝힌다.

ABSTRACT

Tomasetti and Vogelstein (2015) collected data on 31 different tissue types and found a correlation of 0.8 between the logarithms of the incidence of cancer (LCI), and the estimated number of stem cell divisions in those tissues (LSCD). Some of their conclusions however are statistically erroneous. Their excess risk score, "ERS" (log10 LCI x log10 LSCD), is non-monotonic under a change of time units for the rates, which renders meaningless the results derived from it, including a cluster of 22 "R-tumor" types for which they conclude, "primary prevention measures are not likely to be very effective". Further, r = 0.8 is consistent with the three orders of magnitude variation in other unmeasured factors, leaving room for the possibility of primary prevention if such factors can be intervened upon. Further exploration of the data reveals additional findings: (1) that LCI grows at approximately the square root of LSCD, which may provide a clue to the biology; (2) among different possible combinations of the primary data, the one maximizing the correlations with LCI is almost precisely the formula used by Tomasetti and Vogelstein to estimate LSCD, giving support to stem cell divisions as an independent factor in carcinogenesis, while not excluding other such factors.

연구 동기 및 목표

• 토마세티와 보겔스타인(2015)의 조직 간 암 위험 변동성 분석에서 발생한 통계적 오류를 특정하고 수정하기.
• 간세포 분열과 암 발생률 간 높은 상관관계가 있다는 결론이 주요 예방 가능성이 제한됨을 의미한다는 데 도전하기.
• 특히 간세포 분열 수와 암 발생률 간의 기능적 관계를 고려한 데이터의 대체 생물학적 해석 탐색하기.
• 토마세티와 보겔스타인의 공식(LSCD = s(2 + d) - 2)이 암 발생률 예측에 있어 수명 동안의 간세포 분열 수를 추정하는 데 최적임을 평가하기.

제안 방법

• 암 발생률의 로그와 간세포 분열 수의 로그의 곱으로 정의된 '추가 위험 점수'(ERS)의 통계적 성질 분석.
• 시간 단위 변화에 따른 ERS의 불변성 테스트를 통해 비단조화적 행동을 입증하고, 이로 인해 종양 유형 분류에 사용하는 데에 비합리적이며 무효함을 밝힘.
• 암 발생률과의 상관계수를 최대화하는 기본 데이터(s와 d)의 조합을 찾기 위해 기호 회귀 분석 수행.
• 순위 상관계수와 선형 회귀를 사용하여 암 발생률의 로그와 간세포 분열 수의 로그 간 관계 평가.
• 토마세티와 보겔스타인(2015)이 사용한 공식(LSCD = s(2 + d) - 2)의 생물학적 타당성을 평가하기 위해, 이 공식이 다른 조합과의 상관계수 성능을 비교하여 검증.
• 확률 이론과 인지적 프레임워크 분석을 적용하여, 높은 상관계수가 효과적인 간섭 조치를 배제하지는 않음을 설명함.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 ERS 통계는 시간 단위 변화에 대해 불변성이 있는가? 그리고 비단조화적 행동이 종양 유형 분류에 사용하는 데에 그 유효성을 해친다.
• RQ2 암 발생률의 로그와 간세포 분열 수의 로그 간 상관계수 r = 0.8이 매우 높다고 해서 주요 예방이 효과가 없을 것이라고 진단할 수 있는가?
• RQ3 암 발생률이 간세포 분열 수에 따라 어떻게 의존하는가에 대한 최적의 기능적 관계는 무엇인가?
• RQ4 토마세티와 보겔스타인가 사용한 수명 동안의 간세포 분열 수 추정 공식(LSCD = s(2 + d) - 2)이 조직 간 암 발생률과의 상관계수를 최대화하는가?
• RQ5 관측된 상관계수와 공식의 최적성은 간세포 분열이 다른 요인들과 독립적으로 발암에 기여하는 인과적 역할을 하는 것으로 간주할 수 있는 증거가 되는가?

주요 결과

• ERS 통계는 시간 단위 변화에 대해 비단조화적이며, 이로 인해 'R-종양' 또는 'D-종양'으로 종양을 분류하는 데에 통계적으로 무효함이 밝혀졌다.
• 암 발생률의 로그와 간세포 분열 수의 로그 간 상관계수 r = 0.8은 측정되지 않은 요인의 변동 범위가 최대 3개 지수 정도까지 허용되며, 이러한 요인이 대상이 되면 여전히 예방이 효과적일 수 있음을 의미한다.
• 암 발생률은 간세포 분열 수의 제곱근에 비례하여 증가하며, 이는 비선형적인 생물학적 관계를 시사한다.
• 기본 데이터(s와 d)의 모든 조합 중에서 토마세티와 보겔스타인의 공식(LSCD = s(2 + d) - 2)이 암 발생률과 가장 높은 상관관계를 보이며, 이는 생물학적 관련성을 뒷받침한다.
• 암 발생률과 추정된 간세포 분열 수 간의 높은 순위 상관계수와 공식의 최적성은 간세포 분열이 실제로 발암에 영향을 주는 실질적이고 독립적인 요소임을 강력한 간접 증거로 제공한다.
• 본 연구는 높은 상관계수가 향후 간섭 조치의 가능성을 배제하지 않으며, 통계 결과를 해석할 때 인지적 프레임워크 편향이 발생할 수 있음을 고려할 때, 예방이 치료보다 본질적으로 덜 유망하다고 보는 것은 잘못된 해석임을 결론 내린다.