[논문 리뷰] Step Change Improvement in ADMET Prediction with PotentialNet Deep Featurization

Evan N. Feinberg, Robert P. Sheridan외 3명|arXiv (Cornell University)|2019. 03. 28.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 19인용 수 15

한 줄 요약

이 논문은 분자 그래프에서 직접 깊이 있는 분자 표현을 학습하는 그래프 컬러션 신경망인 PotentialNet을 소개한다. 이는 ADMET 성질 예측에서 최신 기술 수준의 성능을 달성한다. 고정된 피처화 방법 대신 엔드 투 엔드 그래프 기반 학습을 통해, 다양한 ADMET 엔드포인트에서 외삽 및 내삽 정확도가 크게 향상되었으며, 쌍 기반 기술자로 구성된 전통적인 랜덤 포레스트 모델 대비 평균 R² 점수에서 30% 이상 향상되었다.

ABSTRACT

The Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination, and Toxicity (ADMET) properties of drug candidates are estimated to account for up to 50% of all clinical trial failures. Predicting ADMET properties has therefore been of great interest to the cheminformatics and medicinal chemistry communities in recent decades. Traditional cheminformatics approaches, whether the learner is a random forest or a deep neural network, leverage fixed fingerprint feature representations of molecules. In contrast, in this paper, we learn the features most relevant to each chemical task at hand by representing each molecule explicitly as a graph, where each node is an atom and each edge is a bond. By applying graph convolutions to this explicit molecular representation, we achieve, to our knowledge, unprecedented accuracy in prediction of ADMET properties. By challenging our methodology with rigorous cross-validation procedures and prospective analyses, we show that deep featurization better enables molecular predictors to not only interpolate but also extrapolate to new regions of chemical space.

연구 동기 및 목표

• 약물 개발의 높은 실패율을 ADMET 관련 문제로 인한 예측 정밀도 향상으로 해결한다.
• ECFP, 원자 쌍 등 고정된 수작업 피처화 방법이 특징 공간 내에서 구조적 관계를 손상시키는 한계를 극복한다.
• 분자 그래프에서 직접 작업에 특화된 분자 표현을 학습하는 딥 러닝 프레임워크를 개발한다. 이는 위상적이고 화학적 관계를 유지한다.
• 내삽과 동시에 중요한 외삽에 대해 뛰어난 성능을 보여야 한다.
• 실제 약물 개발 데이터를 활용한 철저한 교차 검증, 시간 순서 분할, 사전 테스트를 통해 방법을 검증한다.

제안 방법

• 원자를 노드로, 결합을 간선으로 사용하여 무방향 그래프로 분자를 표현한다. 특징 행렬 $X$는 $N_{atoms} \times f_{in}$ 크기이며, 인접 행렬 $A$는 $N_{atoms} \times N_{atoms}$ 크기이다.
• 이웃 원자의 특징을 집계하여 분자의 구조적 계층적 표현을 학습하는 $K$개의 그래프 컬러션 레이어를 적용한다.
• 각 원자 특징을 풀링하여 회귀나 분류 작업을 위한 전역 분자 표현으로 변환하기 위해 그래프 게더 연산을 사용한다.
• 연속형 목표 변수에 대해 평균 제곱 오차(MSE) 손실을, 분류 작업에 대해 이진 교차 엔트로피 손실을 사용하여 백프로파게이션을 통해 모델을 엔드 투 엔드로 훈련한다.
• 동일한 데이터를 사용하여 고정된 쌍 기반 기술자 피처화 방법을 사용한 전통적 모델(예: 랜덤 포레스트)과 비교한다.
• 표준 k-폴드, 시간 순서 분할, 분자량 분할, 그리고 훈련 중에 볼 수 없었던 데이터에 대한 사전 테스트를 포함한 다수의 검증 체계를 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 그래프 구조 데이터에서 직접 분자 표현을 학습하는 딥 러닝 모델이 고정된 피처 기반 방법을 사용한 전통적인 화학정보학 모델보다 ADMET 예측에서 뛰어난 성능을 보일 수 있는가?
• RQ2 그래프 기반 피처화 방법이 고정된 기술자 방법에 비해 새로운 화학 공간에 대해 더 나은 외삽 성능을 보일 수 있는가?
• RQ3 PotentialNet의 성능은 랜덤 포레스트와 같은 기준 모델(예: 쌍 기반 기술자 사용)과 비교해 다양한 ADMET 엔드포인트에서 어떻게 다른가?
• RQ4 훈련에 사용되지 않은 실제 약물 개발 데이터에 대해 모델이 얼마나 잘 일반화되는가?
• RQ5 학습된 표현을 해석하여 ADMET 성질에 영향을 주는 핵심 구조적 특징을 식별할 수 있는가?

주요 결과

• PotentialNet는 17개의 ADMET 엔드포인트에서 평균 R²가 0.579를 기록했으며, 쌍 기반 기술자로 구성된 랜덤 포레스트의 0.503보다 14.7% 높은 상대적 향상률을 보였다.
• 2018년 11월~2019년 2월 데이터에 대한 사전 테스트에서 PotentialNet는 높은 성능(평균 R² = 0.542)을 유지했으며, 훈련 데이터에 포함되지 않은 실제 화합물에서 기준 모델(R² = 0.478)을 능가했다.
• 특히 hERG 억제(0.306에서 0.445로 R² 상승)와 PGP 배출(0.349에서 0.468로 R² 상승) 등 도전적인 엔드포인트에서 가장 큰 향상을 보였으며, 기존 모델이 어려움을 겪던 영역에서 뚜렷한 성능 향상을 보였다.
• 문헌상의 매크로사이클 데이터에서 PotentialNet는 logD에 대해 R² 0.603을 기록했고, 랜덤 포레스트는 0.394를 기록하여 구조적으로 다양하고 복잡한 분자에 대한 뛰어난 일반화 능력을 보였다.
• 해석 가능성 분석 결과, 모델이 매크로사이클 코어나 특정 헤테로원자 패턴과 같은 핵심 피처를 예측에 가장 영향을 주는 것으로 정확히 식별했다.
• 시간 순서 및 분자량 분할 평가 결과, PotentialNet는 훈련 데이터를 초월해 잘 일반화되었으며, 특히 기존 모델이 실패하는 외삽 영역에서 뛰어난 성능을 보였다.