[논문 리뷰] Stochastic differential equation mixed effects models for tumor growth and response to treatment

Umberto Picchini, Julie Lyng Forman|arXiv (Cornell University)|2016. 07. 09.

Mathematical Biology Tumor Growth인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 마우스에서 종양 성장과 치료 반응을 캡처하기 위해 두 개의 복합체(죽은 세포와 생존 세포)를 사용하는 확률적 미분 방정식 혼합 효과 모델(SDEMEM)을 제안한다. 정확하고 근사적인 베이지안 추론을 적용하며, SDEMEM에 대해 새로운 방식으로 합성 우도를 사용하고, 두 치료군과 대조군 간에 종양 재성장 지연에 가장 효과적인 치료를 성공적으로 규명한다.

ABSTRACT

This paper aim at modeling the growth dynamics underlying the repeated measurements of tumor volumes in mice obtained from a tumor xenography study. We consider a two compartments representation corresponding to the fractions of tumor cells that have been killed by the treatment and survived it, respectively. Growth and elimination dynamics are modeled with stochastic differential equations. This results in a new biologically plausible stochastic differential equation mixed effects model (SDEMEM) for response to treatment and regrowth. Inference for SDEMEMs is notoriously challenging due to the intractable likelihood function. Methods for exact and approximate Bayesian inference for the model parameters are discussed. As a case study we consider experimental data from two treatment groups and one control, each consisting of 7-8 mice. We were able to estimate the model parameters, using both an exact Bayesian method (pseudo marginal approach, using sequential Monte Carlo) and an approximate method using the synthetic likelihoods approach. We believe this is the first application of synthetic likelihoods to SDEMEMs. Consistently for both methods, our model is able to identify a specific treatment to be the most effective in delaying tumor growth.

연구 동기 및 목표

• 확률적 미분 방정식(SDE)을 사용하여 치료 하에서 종양 성장 역학에 생물학적으로 타당한 모델을 개발하기 위해.
• SDEMEM에서 추정 불가능한 우도 문제를 해결하기 위해 정확하고 근사적인 베이지안 추론 방법을 적용하기 위해.
• 반복적인 종양 부피 측정이 있는 전임상 xenograft 연구에서 신뢰할 수 있는 모수 추정을 가능하게 하기 위해.
• 모델의 모수 추정치를 기반으로 어떤 치료가 종양 재성장을 가장 효과적으로 지연시키는지 평가하기 위해.
• 합성 우도를 SDEMEM에 적용하는 데 있어 새로운 방법론적 기여를 이룩하기 위해.

제안 방법

• 치료 기간 동안 죽은 세포와 생존 세포 비율을 나타내는 이중 복합체 SDE 모델을 수립한다.
• 생물학적으로 해석 가능한 모수를 가진 확률적 미분 방정식을 사용하여 종양 성장과 세포 제거 역학을 모델링한다.
• 정확한 우도 없이 추론할 수 있는 의사-우도 베이지안 접근법과 순차적 몬테카를로(SMC) 방법을 적용한다.
• 더 빠른 계산을 가능하게 하기 위해 근사 추론 방법으로 합성 우도 접근법을 채택한다.
• 각 그룹(두 치료군, 한 대조군)에서 7~8只의 마우스에서 반복적인 종양 부피 측정 자료를 사용하여 모델 모수를 추정한다.
• 개개인의 종양 반응 차이를 반영하기 위해 SDEMEM과 혼합 효과를 통합한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 정확한 전임상 xenograft 연구에서 종양 성장과 치료 반응을 모델링하는 데 있어, 확률적 미분 방정식 혼합 효과 모델(SDEMEM)이 생물학적으로 타당한가?
• RQ2 추정 불가능한 우도를 가진 SDEMEM에서 정확하고 근사적인 베이지안 추론 방법—특히 합성 우도—의 효과는 어떠한가?
• RQ3 모델의 모수 추정치에 따르면 어떤 치료 조건이 종양 재성장을 가장 효과적으로 지연시키는가?
• RQ4 반복적인 종양 부피 측정 자료를 사용하여 모델이 치료 효과와 대조군의 역학을 구분할 수 있는가?
• RQ5 이 연구에서 보여준 바와 같이, 복잡한 SDEMEM에서 합성 우도 접근법은 실용적이고 신뢰할 수 있는가?

주요 결과

• SDEMEM는 치료군과 대조군 모두에서 종양 성장과 치료 유도 세포 사멸의 역학을 성공적으로 캡처하였다.
• 정확한(의사-우도 + SMC) 및 근사적(합성 우도) 추론 방법 모두가 일관된 모수 추정치를 제공하였다.
• 이 모델은 특정 치료가 종양 재성장을 가장 효과적으로 지연시키는 것으로 규명되었으며, 두 가지 추론 방법 모두에서 일관된 결과를 보였다.
• 이 연구는 합성 우도를 SDEMEM에 적용한 최초의 사례로, 이 분야에서의 실현 가능성과 강건성을 입증하였다.
• 죽은 세포와 생존 세포를 반영하는 이중 복합체 구조 덕분에 모델의 생물학적 타당성이 향상되었다.