[논문 리뷰] Stochastic Hybrid Models of Gene Regulatory Networks

Pavel Kurasov, Alexander Lück외 2명|arXiv (Cornell University)|2018. 03. 29.

Gene Regulatory Network Analysis인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 단백질 농도를 연속적이고 결정적으로 다루어, 시스템 모드당 하나의 편미분방정식(PDE)으로의 계산 부담을 줄여, 기존의 많은 상미분방정식(ODE)을 풀어야 하는 것에서 벗어나는 확률적 하이브리드 모델을 제안한다. 이 방법은 분자 수가 많을 경우 높은 정확도를 달성하며, 자가조절 유전자에 대해 해석적 정 steady-state 해를 제공한다.

ABSTRACT

A widely used approach to describe the dynamics of gene regulatory networks is based on the chemical master equation, which considers probability distributions over all possible combinations of molecular counts. The analysis of such models is extremely challenging due to their large discrete state space. We therefore propose a hybrid approximation approach based on a system of partial differential equations, where we assume a continuous-deterministic evolution for the protein counts. We discuss efficient analysis methods for both modeling approaches and compare their performance. We show that the hybrid approach yields accurate results for sufficiently large molecule counts, while reducing the computational effort from one ordinary differential equation for each state to one partial differential equation for each mode of the system. Furthermore, we give an analytical steady-state solution of the hybrid model for the case of a self-regulatory gene.

연구 동기 및 목표

• 유전자 조절 네트워크에서 상태공간이 이산적으로 매우 큰 이유로 인해 화학적 마스터 방정식의 계산 불가능성을 해결하기 위해.
• mRNA는 확률적으로 다루되 단백질 농도는 결정적으로 다루는 더 효율적인 모델링 접근법을 개발하기 위해.
• 모의 실험에 필요한 방정식의 수를 상태당 하나의 ODE에서 모드당 하나의 PDE로 줄여 계산의 확장성을 향상시키기 위해.
• 하이브리드 모델 프레임워크 하에서 자가조절 유전자에 대해 해석적 정 steady-state 해를 유도하고 검증하기 위해.

제안 방법

• mRNA 동역학은 확률적으로 기술되며(이산적), 단백질 동역학은 연속적이고 결정적으로 모델링되는 하이브리드 모델을 수립한다.
• mRNA 및 단백질 농도의 공동 확률밀도의 시간 진화를 기술하기 위해 편미분방정식(PDE) 시스템을 유도한다.
• 큰 분자 수를 가정할 때 화학적 마스터 방정식에서 Fokker-Planck 근사를 사용하여 PDE 시스템을 도출한다.
• 자기 피드백이 있는 자가조절 유전자 케이스에 대해 점근적 분석을 적용하여 해석적 정 steady-state 해를 도출한다.
• 수치 시뮬레이션을 통해 하이브리드 모델의 성능 및 정확도를 전체 화학적 마스터 방정식과 비교한다.
• 큰 단백질 농도 조건에서 마스터 방정식 결과로의 수렴을 보여줌으로써 모델을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 분자 수가 많을 경우, 하이브리드 PDE 기반 모델이 전체 화학적 마스터 방정식을 정확하게 근사할 수 있는가?
• RQ2 하이브리드 모델의 계산 복잡도는 화학적 마스터 방정식에서 유도된 전면 ODE 기반 접근법과 비교해 어떻게 되는가?
• RQ3 자가조절 유전자 케이스에서 하이브리드 모델의 해석적 정 steady-state 행동은 어떠한가?
• RQ4 하이브리드 모델이 정확한 확률적 모델에 비해 충분한 정확도를 유지를 하는 조건은 무엇인가?

주요 결과

• 하이브리드 모델은 상태당 하나의 ODE를 모드당 하나의 PDE로 대체함으로써 계산 비용을 크게 줄였다.
• 분자 수가 충분히 많을 경우, 단백질 농도의 연속적 근사가 타당하므로 높은 정확도를 달성한다.
• 자가조절 유전자 케이스에 대해 해석적 정 steady-state 해가 도출되어 단백질 분포에 대한 폐쇄형 표현식을 제공한다.
• 수치적 비교 결과, 높은 분자 수 조건에서 하이브리드 모델이 전체 화학적 마스터 방정식의 결과와 매우 유사하게 나타났다.
• PDE 기반 접근법은 기존의 표준 ODE 또는 마스터 방정식 방법으로는 다루기 어려운 복잡한 조절 네트워크의 효율적 분석을 가능하게 한다.