[논문 리뷰] Stochastic model for computer simulation of the number of cancer cells and lymphocytes in homogeneous sections of cancer tumors

Arnulfo Castellanos-Moreno, Alejandro Castellanos-Jaramillo외 3명|arXiv (Cornell University)|2014. 10. 14.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 34인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 깁스피 알고리즘을 사용하여 공간적으로 균일한 종양 부위에서 암세포와 림프구의 역학을 시뮬레이션하는 확률적 에이전트 기반 모델을 개발한다. 이는 항혈관생성 억제제와 인공적 암세포 아폽토시스 유도를 조합함으로써 치료 효과를 크게 향상시켜 약물 부담을 줄이고 잔존 미세세포에 의한 재발 위험을 낮추며 빠른 종양 제거를 가능하게 한다.

ABSTRACT

We deal with a small enough tumor section to consider it homogeneous, such that populations of lymphocytes and cancer cells are independent of spatial coordinates. A stochastic model based in one step processes is developed to take into account natural birth and death rates. Other rates are also introduced to consider medical treatment: natural birth rate of lymphocytes and cancer cells; induced death rate of cancer cells due to self-competition, and other ones caused by the activated lymphocytes acting on cancer cells. Additionally, a death rate of cancer cells due to induced apoptosis is considered. Weakness due to the advance of sickness is considered by introducing a lymphocytes death rate proportional to proliferation of cancer cells. Simulation is developed considering different combinations of the parameters and its values, so that several strategies are taken into account to study the effect of anti-angiogenic drugs as well the self-competition between cancer cells. Immune response, with the presence of a kind of specialized lymphocytes, is introduced such that they appear once cancer cells are detected. Induced apoptosis of cancer cells is introduced to model the action of several drugs under development right now. Besides, the model predicts the cancer relapse even from a very small number of cells. Simulation is done by using Gillespie algorithm.

연구 동기 및 목표

• 공간적으로 균일한 종양 부위에서 암세포와 림프구의 확률적 인구 역학을 모델링하기.
• 항혈관생성 억제제, 아폽토시스 유도, 면역 반응 등의 다양한 치료 전략이 종양 진행에 미치는 영향을 평가하기.
• 최소 잔류 세포 집단으로부터 암 재발이 발생할 수 있는 조건을 조사하기.
• 항혈관생성 억제 요법과 인공적 아폽토시스 유도의 조합이 치료 결과를 향상시키는 데서의 상호작용 잠재력을 평가하기.

제안 방법

• 암세포와 림프구의 탄생 및 사망 사건을 시간에 따라 변화하는 확률을 기반으로 하는 연속 시간 마르코프 과정을 사용하여 모델링한다.
• 다양한 비율을 포함한다: 자연적 탄생 및 사망, 자기 경쟁에 의한 암세포 사망, 림프구에 의한 살해, 외부 요인에 의한 아폽토시스 유도.
• 암세포 증식 비율에 비례하는 림프구 사망 비율을 도입하여 질병 부담에 의한 환자 면역 억제를 시뮬레이션한다.
• 깁스피 확률적 시뮬레이션 알고리즘을 적용하여 다양한 파rameter 조합 하에서 세포 인구의 진화 경로를 생성한다.
• 다중 시뮬레이션 런(최대 10⁴회 실현)을 통해 평균 결과와 변동성을 평가하기 위해 파rameter 민감도 분석을 수행한다.
• 모델에는 특수 림프구가 암세포가 감지된 후에만 활성화되는 지연된 면역 반응 메커니즘을 포함한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 공간적으로 균일한 종양 부위에서 암세포와 림프구 간의 역동적 상호작용을 정확하게 시뮬레이션할 수 있는 확률적 모델이 가능한가?
• RQ2 인공적 아폽토시스 유도와 병행할 경우 항혈관생성 억제제가 암세포 인구 역학에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 매우 소수의 잔류 암세포로부터도 암 재발이 발생할 수 있는 조건은 무엇인가?
• RQ4 항혈관생성 억제 요법과 인공적 아폽토시스 유도의 조합이 단독 요법에 비해 치료 속도와 성공률에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 암성장에 비례하는 림프구 사망을 통해 모의된 환자 면역 억제가 치료 결과에 어느 정도의 영향을 미치는가?

주요 결과

• 모델은 시뮬레이션 결과의 비한계적 표준편차로 인해 단일 암세포에서도 암 재발이 발생할 수 있음을 예측한다.
• 항혈관생성 억제제와 인공적 아폽토시스 유도의 조합은 암세포 완전 제거를 이끌어내며, 평균 청소 시간은 14,663.1 알고리즘 시간 단위, 표준편차는 8,941.89이다.
• 최적화된 파rameter( c₁₁ = 1×10⁻⁴, d₁ = 0.2) 하에서 림프구 평균 수는 613.65에 도달했으며, 변동계수는 평균의 22.44%로 낮아 치료 성공의 높은 일관성을 나타낸다.
• 항혈관생성 억제 요법 단독 치료에 비해 조합 요법은 필요한 림프구 수와 청소 시간을 감소시켜 효율성 향상과 부작용 감소를 시사한다.
• 고 d₁ 값(0.4–0.5)에서 인공적 아폽토시스 유도는 지속적으로 400 이상의 림프구 수를 유지시켜 강력한 종양 억제 효과를 나타낸다.
• 항혈관생성 억제제 단독 요법 또는 저용량 아폽토시스 유도 단독 요법은 효과가 부족하여 변동성이 크고 종양 청소가 완전하지 않다.