[논문 리뷰] Stochastic Modeling in Systems Biology

Jinzhi Lei|arXiv (Cornell University)|2011. 04. 23.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 54인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 분자 수가 적은 생물학적 시스템에서 내재된 소음을 모델링하기 위한 스토하스틱 모델링에 대한 종합적인 리뷰를 제공한다. 주요 프레임워크로는 화학적 마스터 방정식(CME), 포커-플랑크 방정식, 화학적 랑그방 방정식(CLE), 반응 속도 방정식(RRE)을 다루며, 정확한 CME에서 결정론적 RRE에 이르는 근사화의 이론적 계층을 수립한다. 또한 수치 시뮬레이션을 위한 스토하스틱 시뮬레이션 알고리즘(SSA)과 타우-리프팅 방법을 상세히 설명한다.

ABSTRACT

Many cellular behaviors are regulated by gene regulation networks, kinetics of which is one of the main subjects in the study of systems biology. Because of the low number molecules in these reacting systems, stochastic effects are significant. In recent years, stochasticity in modeling the kinetics of gene regulation networks have been drawing the attention of many researchers. This paper is a self contained review trying to provide an overview of stochastic modeling. I will introduce the derivation of the main equations in modeling the biochemical systems with intrinsic noise (chemical master equation, Fokker-Plan equation, reaction rate equation, chemical Langevin equation), and will discuss the relations between these formulations. The mathematical formulations for systems with fluctuations in kinetic parameters are also discussed. Finally, I will introduce the exact stochastic simulation algorithm and the approximate explicit tau-leaping method for making numerical simulations.

연구 동기 및 목표

• 분자 수가 적은 유전자 조절 네트워크를 위한 스토하스틱 모델링 기법에 대한 자율적인 개요를 제공하기 위해.
• 화학적 마스터 방정식(CME), 포커-플랑크 방정식, 화학적 랑그방 방정식(CLE), 반응 속도 방정식(RRE) 간의 수학적 관계와 근사화 관계를 명확히 하기 위해.
• 외재적 소음을 다루기 위해 운동 속도 계수를 랜덤 변수로 모델링하며, 특히 로그정규분포를 사용하는 방법을 제안하기 위해.
• 스토하스틱 시뮬레이션 방법을 제시하기 위해, 정확한 스토하스틱 시뮬레이션 알고리즘(SSA)과 근사적인 타우-리프팅 방법을 포함하여.
• 스토하스틱 화학 반응 동역학에 대한 이론적 프레임워크를 수립하여 정확한 모델에서 근사 모델에 이르는 계층을 보여주기 위해.

제안 방법

• 내재된 소음이 있는 잘 교반된 화학 시스템에 대한 정확한 스토하스틱 기술인 화학적 마스터 방정식(CME)을 유도한다.
• 반응 채널과 그 시간 간격당 발생 확률을 정의하기 위해 손실 함수 $ a_j(\mathbf{x}) $ 와 상태 변화 벡터 $ \mathbf{v}_j $ 를 도입한다.
• 분자 수가 크지만 유한한 조건에서 CME의 확산 근사를 통해 화학적 랑그방 방정식(CLE)을 도출한다.
• CME의 포커-플랑크 근사를 기반으로 시간에 따른 확률 밀도 함수의 진화를 기술하는 포커-플랑크 방정식을 적용한다.
• 속도 계수를 로그정규분포 랜덤 변수로 치환하여 외재적 소음을 모델링하는 방법을 제안하며, RRE와 CLE에 매개변수 변동을 통합한다.
• CME 기반의 정확한 수치 방법인 스토하스틱 시뮬레이션 알고리즘(SSA)과 CLE 기반의 근사적이고 빠른 대체 방법인 약간의 타우-리프팅 방법을 제시한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 내재된 소음을 갖는 생화학적 시스템을 모델링할 때 화학적 마스터 방정식(CME), 화학적 랑그방 방정식(CLE), 반응 속도 방정식(RRE) 간의 관계는 어떻게 되는가?
• RQ2 화학적 랑그방 방정식(CLE)이 CME에 대해 타당한 근사를 제공하는 조건은 무엇인가?
• RQ3 운동 속도 계수의 변동성인 외재적 소음을 수학적으로 어떻게 모델링할 수 있는가?
• RQ4 정확한 스토하스틱 시뮬레이션 알고리즘(SSA)과 근사적 타우-리프팅 방법 간의 이론적·실용적 차이는 무엇인가?
• RQ5 빠른 반응과 느린 반응이 함께 존재하는 다스케일 시스템은 슬로우-스케일 SSA나 하이브리드 접근법과 같은 방법으로 어떻게 효율적으로 시뮬레이션할 수 있는가?

주요 결과

• 화학적 마스터 방정식(CME)은 잘 교반된 시스템에서 분자 수의 확률 분포의 시간 진화를 정확하게 기술한다.
• 분자 수가 충분히 많아 소음의 변동은 작지만 여전히 의미 있는 경우, 화학적 랑그방 방정식(CLE)은 CME에 대해 타당한 근사를 제공한다. 다만, CLE의 유도 과정은 특정한 노이즈 스케일링을 가정한다.
• 반응 속도 방정식(RRE)은 CME의 결정론적 극한이며, 유전자 조절 시스템처럼 분자 수가 적은 시스템에서는 상당한 변동성을 포착하지 못한다.
• 스토하스틱 시뮬레이션 알고리즘(SSA)은 CME에서 궤적을 정확하게 시뮬레이션하는 수치적 방법이지만, 빠른 반응이 많은 시스템에서는 계산 비용이 높을 수 있다.
• 타우-리프팅 방법은 시간 간격 $ \tau $ 의 크기에 따라 정확도가 달라지는 바, 매 시간 단위에 여러 개의 반응 사건을 允허하는 계산적으로 효율적인 근사 방법이다.
• 하이브리드 방법과 슬로우-스케일 SSA는 다스케일 시스템에 효과적이지만, 특히 빠른 반응과 느린 반응이 결합된 경우 이론적 기반은 더 약한 편이며 여전히 미비한 점이 있다.