[논문 리뷰] Stochasticity or Noise in Biochemical Reactions

Zachary Fox, Brian Munsky|arXiv (Cornell University)|2017. 08. 30.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 52인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 생화학 반응의 확률적 특성을 모델링하기 위해 화학 마스터 방정식(CME)과 유한 상태 프로젝션(FSP) 기반의 계산 프레임워크를 제시한다. 특히 유전자 발현에서의 내재적 소음을 다루며, 단일세포 및 단일분자 데이터(예: smFISH 측정치)에 대해 이종 확률 분포를 정확하게 피팅할 수 있도록 가능하게 한다. 이는 가능도 기반 추론을 통해 다중 피크 또는 무거운 꼬리가 있는 비정규 분포와 같은 복잡한 분포에 대해서도 정밀한 모델 매개변수 식별을 가능하게 한다.

ABSTRACT

Heterogeneity in gene expression across isogenic cell populations can give rise to phenotypic diversity, even when cells are in homogenous environments. This diversity arises from the discrete, stochastic nature of biochemical reactions, which naturally arise due to the very small numbers of genes, RNA, or protein molecules in single cells. Modern measurements of single biomolecules have created a vast wealth of information about the fluctuations of these molecules, but a quantitative understanding of these complex, stochastic systems requires precise computational tools. In this article, we present modern tools necessary to model variability in biological system and to compare model results to experimental data. We review the Chemical Master Equation and approaches to solve for probability distributions of discrete numbers of biomolecules. We discuss how to fit probability distributions to single-cell data using likelihood based approaches. Finally, we provide examples of fitting discrete stochastic models to single-molecule fluorescent in-situ hybridization data that quantifies RNA levels across populations of cells in bacteria and yeast.

연구 동기 및 목표

• 단일세포 내 낮은 분자 농도로 인한 생화학 반응의 내재적 소음 모델링 문제를 해결하기 위해.
• 낮은 농도의 분자를 포함한 실험적 단일세포 데이터와 이산 확률 모델을 연결하는 계산 도구를 개발하기 위해.
• 가능도 기반 매개변수 피팅을 통해 확률 모델과 이질적인 단일세포 데이터 간의 정량적 비교를 가능하게 하기 위해.
• 데이터가 다중 피크 또는 장꼬리 분포와 같은 비정규 특성을 보일 경우, 전체 확률 모델링이 모멘트 기반 접근보다 우월함을 보여주기 위해.
• 확률적 모델링과 실험 데이터를 융합하여 유전자 발현 네트워크의 조절 메커니즘을 규명하는 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 이산 분자 농도의 확률 분포의 시간적 변화를 기술하는 확률적 동역학을 화학 마스터 방정식(CME)을 통해 수식화한다.
• 무한차원 CME를 유한한 차원의 상미분방정식 시스템으로 근사하기 위해 유한 상태 프로젝션(FSP) 방법을 적용하여 제어 가능한 오차로 수치적 해를 구할 수 있도록 한다.
• 모든 유한 시간에서 FSP 방법의 근사 오차를 측정하기 위해 흡수성 상태를 도입하여, 근사된 상태 공간 내에서 오차 보장을 보장한다.
• FSP로 계산된 확률 분포에 대한 가능도 함수를 유도하여 실험적 단일세포 데이터에 대한 통계적 피팅을 가능하게 한다.
• 가능도 기반 추론을 활용하여 박테리아, 효모, 인간 세포에서의 RNA 농도에 대한 실험적 smFISH 데이터와 모델 예측을 일치시킨다.
• 시간에 따라 변화하는 전이 확률(예: 동적 인산화 상태)을 통합하여 스트레스 반응에서의 일시적 조절 신호(예: Hog1-p)를 모델링한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떻게 이산 확률 모델을 단일세포 및 단일분자 실험 데이터에 정확하게 피팅할 수 있는가?
• RQ2 데이터가 다중 피크 또는 장꼬리 분포와 같은 비정규 분포를 보일 경우, 모멘트 기반 접근법의 한계는 무엇인가?
• RQ3 낮은 분자 농도를 가진 시스템에서 고차원 CME에 대해 FSP 방법이 정확하고 계산적으로 실현 가능한 해를 제공할 수 있는 정도는 어느 정도인가?
• RQ4 가능도 함수에 FSP 근사 오차를 통합함으로써 모델 식별 및 매개변수 추정이 어떻게 향상되는가?
• RQ5 생화학 반응의 확률적 특성은 동일 유전자형, 균일한 환경에서도 표현형 다양성을 어떻게 유도할 수 있는가?

주요 결과

• CME/FSP 프레임워크는 오차 한계가 보장된 정확하고 계산적으로 실현 가능한 유전자 발현 모델링을 가능하게 하며, 상호작용하는 종이 네 개 이하이고 분자 수가 약 1000 미만인 시스템에 특히 효과적이다.
• FSP로 계산된 분포를 smFISH 데이터에 가능도 기반으로 피팅함으로써, 다중 피크나 긴 꼬리가 있는 복잡한 비정규 분포를 보이는 데이터에 대해서도 정밀한 매개변수 추정이 가능하다.
• 비정규 분포를 보이는 데이터에서 모멘트 기반 접근법은 중심극한정리의 적용 조건을 충족하지 못할 경우 정확한 모델을 식별하지 못할 수 있다.
• FSP 방법은 효모에서 스트레스 유도 유전자 활성화의 동역학을 성공적으로 캡처하였으며, 일시적인 핵내 Hog1-p 농도가 활성 전사 상태(S2, S3, S4)의 안정성에 영향을 준다는 것을 보여주었다.
• 모델은 단일분자 사건(예: 유전자 프로모터에 도착하는 인산화된 MAPK의 확률적 도착)이 동일 유전자형 세포에서 전부 또는 없음의 표현형 결과를 유도할 수 있음을 시사한다.
• 이 프레임워크는 동일 유전자형 세포 집단에서 표현형 다양성이 주로 제어된 환경에서도 생화학 반응의 이산적이고 확률적인 특성에 기인한다는 것을 드러냈다.