[논문 리뷰] Structure-aware generation of drug-like molecules

Pavol Drotár, Arian R. Jamasb외 3명|arXiv (Cornell University)|2021. 11. 07.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 13

한 줄 요약

이 논문은 결정학적 데이터를 기반으로 하여 단백질 틈새 내에서 분자의 구조적 그래프와 3D 자세를 동시에 생성하는 지도 학습 기반의 생성 모델을 제안한다. 내부 좌표의 이산화된 방식을 사용하여 기하학적 일관성을 확보한다. 기하학적 딥러닝(SchNet)과 반복적이고 구조 인식 기반의 원자별 생성 방식을 통합함으로써, 기준 모델 대비 예측된 결합 친화도를 8% 향상시키고 약물 유사도를 10% 향상시켰으며, 도킹 점수에서 알려진 리간드를 초월하는 분자를 생성한다.

ABSTRACT

Structure-based drug design involves finding ligand molecules that exhibit structural and chemical complementarity to protein pockets. Deep generative methods have shown promise in proposing novel molecules from scratch (de-novo design), avoiding exhaustive virtual screening of chemical space. Most generative de-novo models fail to incorporate detailed ligand-protein interactions and 3D pocket structures. We propose a novel supervised model that generates molecular graphs jointly with 3D pose in a discretised molecular space. Molecules are built atom-by-atom inside pockets, guided by structural information from crystallographic data. We evaluate our model using a docking benchmark and find that guided generation improves predicted binding affinities by 8% and drug-likeness scores by 10% over the baseline. Furthermore, our model proposes molecules with binding scores exceeding some known ligands, which could be useful in future wet-lab studies.

연구 동기 및 목표

• 기존 생성 모델이 세부적인 3D 단백질-리간드 상호작용과 틈새 기하학을 통합하는 데에 한계가 있음을 해결하기 위해.
• 원자별로 생성하면서 동시에 3D 자세와 분자 구조도 예측하는 지도 학습 방법을 개발하기 위해.
• 결정학적 데이터셋에서 제공하는 고해상도 구조적 데이터를 활용하여 신규 리간드 설계에서 결합 친화도와 약물 유사도를 향상시키기 위해.
• 실제 설계 과제를 반영하는 종합적인 도킹 벤치마크를 통해 모델을 평가하기 위해.

제안 방법

• 모델는 원자별로 분자를 생성하기 위해 순차적 변동형 그래프 autoencoder를 사용하며, 학습된 잠재 표현 조건 하에 작동한다.
• 3D 좌표 공간을 축소하고 기하학적 일관성을 보장하기 위해 이산화된 내부 좌표(결합 길이, 각도, 이황결합)를 사용한다.
• SchNet을 통한 기하학적 딥러닝은 리간드와 단백질의 3D 구조적 정보를 인코딩하며, 각 생성 단계에서 상호작용 특징을 업데이트한다.
• 학습 안정성과 유효한价수 제약 조건을 확보하기 위해 너비 우선 순서로 노드를 추가하는 교사 강제 기법을 적용한다.
• 다중 헤드 어텐션과 국소 및 전반적 구조적 맥락을 인코딩한 학습된 특징 벡터를 사용하여 원자 유형, 결합, 3D 좌표를 동시에 예측한다.
• 생성된 분자들은 RDKit를 사용해 최적화되며, 도킹 벤치마크를 통해 결합 친화도, 약물 유사도(QED), 합성 가능성(SAS)을 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 표준 생성 모델 대비 분자 구조도와 3D 자세를 동시에 생성하는 방식이 신규 약물 설계에서 결합 친화도 예측 성능을 향상시키는가?
• RQ2 결정학적 데이터에서 유도한 고해상도 3D 틈새 구조를 통합할 경우 생성된 리간드의 품질은 어떻게 향상되는가?
• RQ3 구조 인식 기반 생성 방식이 무작위 또는 리간드 기반 기준 모델 대비 더 나은 약물 유사도와 결합 친화도를 갖는 분자를 얼마나 잘 생성하는가?
• RQ4 생성된 분자에서 흔히 발생하는 구조적 결함는 무엇이며, 이는 도킹 성능에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 가이드된 생성 모델은 무가이드 기준 모델 대비 예측된 결합 친화도를 8% 향상시키고, 약물 유사도(QED)를 10% 향상시켰다.
• 생성된 분자 중 상위 10%는 PDB 데이터셋의 원래 리간드보다 더 낮은(더 나은) 도킹 점수를 기록했으며, 특히 소형 리간드 설계 과제에서 두각을 나타냈다.
• 다중 분자 설계 과제에서 가이드된 모델은 -4.41 kcal/mol의 도킹 점수를 기록하여 무가이드 모델의 -4.15 kcal/mol을 능가했다.
• 모델는 일부 알려진 리간드를 초월하는 결합 친화도를 갖는 분자를 성공적으로 생성하여 실험실 후속 연구에 활용 가능성을 보였다.
• 주요 문제로는 잘못된 고리 구조 형성과 비틀린 구조가 있었으며, 이는 도킹 점수에 악영향을 미쳤고 Vinardo 알고리즘이 이를 처벌했다.
• 모델는 MolGym의 단일 및 다중 백 좌표 생성 과제에서 우수한 성능을 보였으며, 특히 소분자 및 선형 사슬에서 뛰어난 성능을 보였지만, 고리 구조 형성 문제는 여전히 과제로 남아 있었다.