[논문 리뷰] Structure-based drug design with geometric deep learning

Clemens Isert, Kenneth Atz외 1명|arXiv (Cornell University)|2022. 10. 19.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 기초 구조 기반 약물 설계를 위한 기하학적 딥러닝(GDL) 방법을 검토하며, 3D 표현 방식(격자, 표면, 그래프)과 대칭성 인식 신경망(E(3), SE(3), 순열 불변성)에 초점을 맞춰 분자의 성질, 결합 부위, 결합 자세 예측 및 신규 리간드 설계를 가능하게 한다. 주요 기여는 E(3)-등변성 확산 모델과 DiffSBDD 및 TargetDiff와 같은 그래프 기반 생성 모델의 적용으로, 기존 화합물과의 구조적 유사성이 없는 새로운 합성 가능 리간드, 예를 들어 MDM2를 표적으로 삼는 DF-1을 생성한 것이다.

ABSTRACT

Structure-based drug design uses three-dimensional geometric information of macromolecules, such as proteins or nucleic acids, to identify suitable ligands. Geometric deep learning, an emerging concept of neural-network-based machine learning, has been applied to macromolecular structures. This review provides an overview of the recent applications of geometric deep learning in bioorganic and medicinal chemistry, highlighting its potential for structure-based drug discovery and design. Emphasis is placed on molecular property prediction, ligand binding site and pose prediction, and structure-based de novo molecular design. The current challenges and opportunities are highlighted, and a forecast of the future of geometric deep learning for drug discovery is presented.

연구 동기 및 목표

• 기초 구조 기반 약물 설계를 위한 기하학적 딥러닝(GDL)의 최근 발전을 검토하기 위해.
• 3D 분자의 표현 방식(격자, 표면, 그래프)과 대칭군(E(3), SE(3), 순열)이 모델 성능 향상에 미치는 역할를 분석하기 위해.
• GDL이 분자의 성질 예측, 결합 부위 및 결합 자세 예측, 그리고 신규 리간드 설계 잠재력 평가를 위해.
• 일반화, 벤치마킹, 실험적 검증을 포함한 현재의 과제와 향후 방향을 규명하기 위해.

제안 방법

• 분자의 구조를 처리하기 위해 E(3), SE(3), 순열 불변성을 통해 대칭성을 통합한 3D 기하학적 딥러닝 모델을 활용한다.
• 세 가지 주요 3D 표현 방식을 사용한다: 박막 기반 격자, 메쉬 기반 표면, 원자 및 결합을 위한 그래프 기반 노드/엣지.
• 3D 원자 좌표로부터 불변 표현을 학습하기 위해 E(3)-등변성 메시지 전파 신경망을 적용한다.
• 정규화 플로우와 확산 모델(DiffSBDD, TargetDiff 등)을 사용하여 결합 부위 기하학적 구조에서 3D 분자 그래프를 생성한다.
• 단백질 결합 부위의 3D 격자 표현과 조건부 잠재 변수 모델을 통합하여 SMILES 시퀀스를 생성한다.
• 그래프 네트워크에서 원자 순서에 대한 강건성을 확보하기 위해 순열 불변 풀링(예: 합, 평균)을 활용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기하학적 딥러닝은 기초 구조 기반 약물 설계에서 분자 성질 예측을 어떻게 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 GDL 모델은 얼마나 정확하게 리간드의 결합 부위와 결합 자세를 예측할 수 있는가?
• RQ3 GDL은 합성 가능하고 새로운 3D 구조를 가진 리간드의 신규 설계를 가능하게 할 수 있는가?
• RQ4 대칭성 인식 아키텍처(E(3), SE(3))는 모델의 일반화 및 해석 가능성에 어떻게 기여하는가?
• RQ5 실제 약물 발견에 적용할 때 GDL 모델의 벤치마킹과 검증에서 주요 과제는 무엇인가?

주요 결과

• E(3)-등변성 확산 모델은 DiffSBDD 및 TargetDiff를 통해 단백질 결합 부위 내에서 직접 3D 분자 그래프를 생성할 수 있음을 입증하였다.
• 신규 기하학적 딥러닝 방법을 통해 생성된 리간드 DF-1은 ChEMBL에 존재하는 가장 유사한 분자와 유클리드 거리가 0.48(ECPF4)로, 매우 높은 신규성 임을 나타낸다.
• DiffSBDD 및 TargetDiff와 같은 그래프 기반 생성 모델은 데이터베이스에 존재하는 기존 화합물과의 구조적 유사성이 전혀 없는 다양한 새로운 리간드를 성공적으로 생성하였다.
• 학습에 사용된 단백질-리간드 복합체로부터 유도된 모델은 리간드 전용 또는 단백질 전용 기술자료로 학습된 모델들과 유사한 성능을 보이며, 일반화보다는 단순 기억화의 가능성을 시사한다.
• 현재 모델들은 일반화에 어려움을 겪고 있으며, 일부 연구에서는 PDBbind 데이터에서 학습 데이터를 단순히 기억하고 있음을 보여주어 더 나은 벤치마킹이 필요함을 시사한다.
• 생성된 분자의 실험적 검증은 여전히 필수적이며, 실세계 영향을 위해 실험자와의 협업이 필수적이다.