[논문 리뷰] Survival analysis for AdVerse events with VarYing follow-up times (SAVVY) -- comparison of adverse event risks in randomized controlled trials

Kaspar Rufibach, Regina Stegherr외 13명|arXiv (Cornell University)|2020. 08. 18.

Statistical Methods in Clinical Trials인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 다양한 추적 기간, 케일링, 경쟁 사건(Ces)이 존재하는 경우 임상시험에서 부작용(AE) 위험을 비교하는 데 있어 생존 기법을 활용한 SAVVY 프레임워크를 제안한다. 이는 Aalen-Johansen 추정량이 AE 확률 추정의 골든 스탠다드임을 입증하며, 상대위험도(RR) 추정의 편향에 가장 큰 영향을 미치는 것은 데이터 특성보다 추정량 선택임을 보여준다.

ABSTRACT

Analyses of adverse events (AEs) are an important aspect of the evaluation of experimental therapies. The SAVVY (Survival analysis for AdVerse events with Varying follow-up times) project aims to improve the analyses of AE data in clinical trials through the use of survival techniques appropriately dealing with varying follow-up times, censoring, and competing events (CE). In an empirical study including seventeen randomized clinical trials the effect of varying follow-up times, censoring, and competing events on comparisons of two treatment arms with respect to AE risks is investigated. The comparisons of relative risks (RR) of standard probability-based estimators to the gold-standard Aalen-Johansen estimator or hazard-based estimators to an estimated hazard ratio (HR) from Cox regression are done descriptively, with graphical displays, and using a random effects meta-analysis on AE level. The influence of different factors on the size of the bias is investigated in a meta-regression. We find that for both, avoiding bias and categorization of evidence with respect to treatment effect on AE risk into categories, the choice of the estimator is key and more important than features of the underlying data such as percentage of censoring, CEs, amount of follow-up, or value of the gold-standard RR. There is an urgent need to improve the guidelines of reporting AEs so that incidence proportions are finally replaced by the Aalen-Johansen estimator - rather than by Kaplan-Meier - with appropriate definition of CEs. For RRs based on hazards, the HR based on Cox regression has better properties than the ratio of incidence densities.

연구 동기 및 목표

• 추적 기간이 다양하거나 케일링 또는 경쟁 사건(Ces)이 존재하는 경우 RCT에서 부작용(AE) 위험을 비교하기 위한 적절한 통계 방법의 부족을 해결하기 위해.
• 표준 추정량(예: 유병률 비율, one-minus-Kaplan-Meier, 유병률 밀도)이 치료군 간 상대위험도(RR) 추정에서 골든 스탠다드인 Aalen-Johansen 추정량과 비교하여 성능을 평가하기 위해.
• 복잡한 생존 데이터 구조 하에서 위험 기반 추정량(예: Cox 회귀의 HR)이 유병률 밀도 비율보다 상대위험도(RR) 추정에서 더 우수한가를 조사하기 위해.
• Aalen-Johansen 추정량을 유병률 비율 또는 Kaplan-Meier보다 우선적으로 사용할 것을 권고함으로써 임상시험 보고 지침의 개선을 이끌기 위해.
• 케일링 비율, 경쟁 사건 유병률, 추적 기간과 같은 데이터 특성이 골든 스탠다드 대비 상대위험도(RR) 추정의 편향에 미치는 영향을 평가하기 위해.

제안 방법

• 다양한 질환 유형과 AE 유형을 가진 17개의 무작위 대조 임상시험에 대한 실증 분석.
• 유병률 비율, one-minus-Kaplan-Meier, 유병률 밀도, 그리고 세 가지 Aalen-Johansen 기반 방법(경쟁 사건별 위험 포함)을 포함한 여섯 가지 AE 확률 추정량 간 비교.
• 위험 기반 RR 추정의 기준으로 Cox 비례위험 회귀에서의 위험비(HR) 사용.
• AE 유형 간 랜덤 효과 메타분석을 적용하여 Aalen-Johansen 추정량 대비 추정량 성능과 편향을 요약하기 위해.
• 케일링 비율, 경쟁 사건 유병률, 추적 기간과 같은 데이터 수준의 요소들이 RR 추정의 편향에 미치는 영향을 정량화하기 위해 메타회귀 분석.
• 모든 추정량을 계산하기 위해 공개된 코드(GitHub)를 사용하였으며, 재현 가능성을 위해 HTML 형식으로 결과를 공유했다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 추적 기간이 다양하고 경쟁 사건이 존재하는 상황에서 추정량 선택이 상대위험도(RR) 추정의 편향에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 유병률 비율 또는 one-minus-Kaplan-Meier와 같은 표준 추정량이 Aalen-Johansen 추정량에 비해 상대위험도(RR)를 과소 또는 과대평가하는 정도는 어느 정도인가?
• RQ3 경쟁 사건이 존재하는 상황에서 Cox 회귀의 위험비(HR)가 유병률 밀도 비율보다 상대위험도(RR) 추정에서 더 정확한가?
• RQ4 케일링 비율, 경쟁 사건 비율, 추적 기간과 같은 데이터 수준의 요소들이 상대위험도(RR) 추정의 편향 크기에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ5 Aalen-Johansen 추정량은 케일링, 다양한 추적 기간, 경쟁 사건을 동시에 고려하여 AE 위험 정량화에서 다른 비모수적 방법보다 열등한가?

주요 결과

• Aalen-Johansen 추정량은 유일하게 다양한 추적 기간, 케일링, 경쟁 사건을 동시에 고려할 수 있는 비모수적 방법으로, AE 확률 추정의 골든 스탠다드이다.
• 경쟁 사건이 존재할 경우 one-minus-Kaplan-Meier 추정량은 누적 AE 확률을 과대평가하며, 이 편향은 RR 추정으로까지 전파되어 치료군에 따라 과소 또는 과소평가를 초래한다.
• 데이터 수준의 특성(예: 케일링 비율, 경쟁 사건 유병률, 추적 기간)보다 추정량 선택이 RR 추정의 편향에 더 큰 영향을 미친다.
• 경쟁 사건이 존재할 경우 Cox 회귀의 위험비(HR)는 유병률 밀도 비율보다 상대위험도(RR) 추정에 더 우수한 통계적 성질을 가진다.
• 정확한 위험-편익 평가를 향상시키기 위해 임상시험 보고 및 제품 라벨링에서 유병률 비율과 one-minus-Kaplan-Meier를 Aalen-Johansen 추정량으로 대체해야 한다.
• AE 보고 지침은 Aalen-Johansen 추정량 사용을 명시적으로 권고하고, 경쟁 사건별 위험 추정치를 포함하여 강력한 위험 평가를 지원해야 한다.