[논문 리뷰] Survival analysis of DNA mutation motifs with penalized proportional hazards

Jean Feng, D A Shaw외 3명|arXiv (Cornell University)|2017. 11. 11.

RNA and protein synthesis mechanisms참고 문헌 47인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 B세포 수용체의 체세포 변이에서 DNA 변이 모티프와 그 영향을 추론하기 위해 새로운 라소 페널티를 부여한 비례 위험 모델인 SAMM을 제안한다. 관찰되지 않은 변이 순서와 고차원의 모티프 특징을 다루기 위해 몬테카를로 기반 EM 알고리즘을 사용함으로써, 기존 방법에 비해 특히 복잡한 맥락 의존성 변이 패tern을 보이는 고차원이고 희박한 설정에서 더 간결하고 정확한 모델을 달성한다.

ABSTRACT

Antibodies, an essential part of our immune system, develop through an intricate process to bind a wide array of pathogens. This process involves randomly mutating DNA sequences encoding these antibodies to find variants with improved binding, though mutations are not distributed uniformly across sequence sites. Immunologists observe this nonuniformity to be consistent with "mutation motifs", which are short DNA subsequences that affect how likely a given site is to experience a mutation. Quantifying the effect of motifs on mutation rates is challenging: a large number of possible motifs makes this statistical problem high dimensional, while the unobserved history of the mutation process leads to a nontrivial missing data problem. We introduce an $\ell_1$-penalized proportional hazards model to infer mutation motifs and their effects. In order to estimate model parameters, our method uses a Monte Carlo EM algorithm to marginalize over the unknown ordering of mutations. We show that our method performs better on simulated data compared to current methods and leads to more parsimonious models. The application of proportional hazards to mutation processes is, to our knowledge, novel and formalizes the current methods in a statistical framework that can be easily extended to analyze the effect of other biological features on mutation rates.

연구 동기 및 목표

• B세포 수용체 체세포 변이에서 DNA 서열 모티프가 변이율에 미치는 영향을 통계적으로 엄밀한 프레임워크로 추정하는 것.
• 관찰되지 않은 변이 순서와 많은 수의 잠재적 모티프로 인해 발생하는 고차원성 및 누락 데이터 문제를 해결하는 것.
• 기존 방법들이 사용하는 사전 가정이나 제한적인 가정에 비해 더 간결하고 해석 가능한 모델을 개선하는 것.
• 생물학적 과정 모델링에 생존 분석을 공식화하여 다른 생물학적 특징으로의 확장 가능성을 제공하는 것.
• 확장 가능한, 데이터 적응형 방법을 제공하여 고차원 설정에서 관련 모티프를 선택하고 추정치의 안정성을 확보하는 것.

제안 방법

• 변이를 실패 사건으로 간주하고, 모티프 맥락을 시간에 따라 변하는 공변량으로 간주하는 반모수적 코크 비례 위험 모델을 제안한다.
• 1024개의 가능한 5-머서에 대해 l1-페널티(Lasso)를 적용하여 특징 선택을 수행하고, 더 간결하고 해석 가능한 모델을 유도한다.
• 관찰되지 않은 변이 순서로 인한 누락 데이터를 처리하기 위해 몽테카를로 기반 EM(MCEM) 알고리즘을 사용하며, E단계에서 불가항력적인 기대값을 근사하기 위해 깁스 샘플링을 적용한다.
• 모든 가능한 변이 순서를 MCMC를 사용해 가능도를 통합함으로써 근사적으로 최대우도 추정을 가능하게 하기 위해, 변이 역사를 관찰하지 못한 상태에서도 가능도를 통합한다.
• 모델의 자유도를 데이터 적응형 방식으로 선택하여 고차원 설정에서 과적합을 방지한다.
• 시퀀스 모티프 이외의 생물학적 특징, 예를 들어 위치나 구조적 맥락 등을 포함한 임의의 생물학적 특징을 모델링할 수 있도록 프레임워크를 확장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 관찰되지 않은 변이 순서와 고차원성의 상황에서 DNA 모티프의 변이 가능성은 어떻게 정확하게 추정할 수 있는가?
• RQ2 페널티를 부여한 비례 위험 모델이 기존 방법에 비해 생물학적으로 관련성이 있는 변이 모티프를 더 잘 식별할 수 있는가?
• RQ3 변이 순서의 불확실성이 체세포 변이 분석에서 모델 정확도와 모수 추정에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 l1-페널티가 고차원 모티프 분석에서 모델의 간결성과 해석 가능성에 얼마나 기여하는가?
• RQ5 이 프레임워크는 관찰되지 않은 역사를 가진 순차적 사건을 포함하는 다른 생물학적 과정을 모델링하는 데 일반화될 수 있는가?

주요 결과

• SAMM은 가능한 1024개의 5-머서 중에서 유일한 모티프 파라미터 137개만 추정하여, SHazaM(1015개)과 로지스틱 회귀(485개)에 비해 더 뛰어난 모델의 간결성을 입증했다.
• 시뮬레이션 데이터에서 SAMM은 높은 변이율과 복잡한 맥락 의존성 조건 하에서도 기존 최고 수준의 방법들을 능가하여 진짜 변이 모티프를 더 잘 식별했다.
• 다른 모델들과 유사한 핫스팟 및 콜드스팟 패턴을 생성했지만, 더 희박하고 더 해석 가능한 구조를 보여, 더 나은 특징 선택 능력을 시사했다.
• 충분한 데이터가 확보된 경우 SAMM의 신뢰구간은 명목상의 커버리지 수준에 가까웠지만, 보장되는 신뢰구간은 아니었다.
• SAMM의 가능도는 직접 평가하기에 계산적으로 비가능하므로, 가능도 기반 방법과의 직접 비교가 제한되지만, 시뮬레이션 결과는 그 강건성을 지지한다.
• 이 방법은 일반화 가능하며, 추가 공변량을 포함함으로써 SNP 빈도나 전사 인자 결합 등 다른 생물학적 과정을 모델링하는 데도 확장 가능하다.