[논문 리뷰] Survival-supervised latent Dirichlet allocation models for genomic analysis of time-to-event outcomes

John A. Dawson, Christina Kendziorski|arXiv (Cornell University)|2012. 02. 27.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 32인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 시간-사라짐 생존 결과를 유전체 및 임상 데이터와 통합하여 환자를 '문서'로, 분자의 특징을 '단어'로 간주함으로써 생존에 초점이 맞춰진 잠재 딜리 클라우드 분포(_survLDA_)를 소개한다. 이 방법은 유전자 발현 및 메틸화의 특징을 갖는 생물학적으로 일관된 환자 하위군을 식별하고, 이를 생존 결과와 연결하며, 임상적으로 의미 있는 생존 차이를 보이는 The Cancer Genome Atlas(TCGA) 난소암 데이터셋에서 예후가 좋은 환자 하위군을 성공적으로 식별한다.

ABSTRACT

Two challenging problems in the clinical study of cancer are the characterization of cancer subtypes and the classification of individual patients according to those subtypes. Statistical approaches addressing these problems are hampered by population heterogeneity and challenges inherent in data integration across high-dimensional, diverse covariates. We have developed a survival-supervised latent Dirichlet allocation (survLDA) modeling framework to address these concerns. LDA models have proven extremely effective at identifying themes common across large collections of text, but applications to genomics have been limited. Our framework extends LDA to the genome by considering each patient as a `document' with `text' constructed from clinical and high-dimensional genomic measurements. We then further extend the framework to allow for supervision by a time-to-event response. The model enables the efficient identification of collections of clinical and genomic features that co-occur within patient subgroups, and then characterizes each patient by those features. An application of survLDA to The Cancer Genome Atlas (TCGA) ovarian project identifies informative patient subgroups that are characterized by different propensities for exhibiting abnormal mRNA expression and methylations, corresponding to differential rates of survival from primary therapy.

연구 동기 및 목표

• 인구의 이질성과 고차원적이며 다양한 유전체 및 임상 데이터가 존재하는 상황에서 생물학적으로 의미 있는 암 하위형질을 식별하는 데 도전하는 것.
• 생존 결과를 환자 간 특징의 동시 발생 패턴과 통합하여 하위군과 관련된 분자의 특징을 동시에 식별할 수 있는 방법을 개발하는 것.
• 원래 텍스트를 위해 설계된 전통적인 LDA를 환자를 문서로, 분자의 특징을 단어로 간주함으로써 유전체학에 적용하기 위해 확장하는 것. 생존 결과의 시간-사라짐 데이터에 의해 지도된 방식으로.
• 유전체 및 임상 변수 간의 복잡한 상호작용을 고려하면서도 생존 위험을 예측할 수 있는 주제 분포를 통해 환자별 특성 분석을 가능하게 하는 것.

제안 방법

• 각 환자를 '문서'로 매핑하여 단어로 유전체 및 임상 특징을 사용하고, 환자 간에서 공통적으로 나타나는 특징 패턴인 주제를 발견하기 위해 잠재 딜리 클라우드 분포(LDA)를 사용한다.
• 생존에 초점이 맞춰진 LDA를 확장하기 위해 주제 비율을 비례 위험 모델을 통해 위험 함수에 연결하며, 주제 가중치를 기반으로 선형 예측자 사용.
• 주제 분포, 주제-단어 분포, 생존 매개변수(예: 기저 위험 및 회귀 계수)를 동시에 추정하기 위해 변분 기대최대화(VEM) 알고리즘을 사용한다.
• 표준 치료(예: 난소암에서의 플라티넘 및 택사논)에 대한 공통 노출를 나타내는 배경 주제를 통합하며, 이 주제의 가중치는 고정하고 생존 계수는 0으로 설정하여 기저선으로 사용한다.
• 비모수적 생존 모델링에서 기저 위험을 Breslow 추정기로 추정하여 누적 위험의 민감한 추정과 생존 예측을 가능하게 한다.
• 후행 주제 분포를 계산하고 이를 생존 모델에 사용하여 중앙 생존 시간 또는 위험 비율을 추정함으로써 새로운 환자에 대한 예측을 가능하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전체 및 임상 특징의 동시 발생 패턴이 다를 뿐만 아니라 생존 결과와 연관된 환자 하위군을 암 유전체학에서 식별할 수 있는가?
• RQ2 시간-사라짐 생존 데이터를 고차원적이며 이질적인 오믹스 및 임상 데이터와 통합하여 환자 하위군 식별을 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 원래 텍스트를 위해 설계된 주제 모델 프레임워크가 환자를 문서로, 분자의 특징을 단어로 간주함으로써 유전체학에 효과적으로 적용될 수 있는가?
• RQ4 식별된 주제가 비정상적인 mRNA 발현 또는 메틸화와 같은 생물학적으로 의미 있는 분자의 표현형을 어느 정도 반영하며, 생존과 어떻게 연관되어 있는가?
• RQ5 기저 생물학적 이질성을 반영하는 환자별 주제 분포를 식별함으로써 생존 예측을 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• survLDA 모델은 TCGA 난소암 데이터에서 mRNA 발현과 DNA 메틸화의 특징 패턴이 다름을 보이는 명확한 환자 하위군을 성공적으로 식별하였다.
• 이 하위군들은 유의미하게 다른 생존율과 연관되어 있었으며, 일부 하위군의 환자는 주요 치료 후 사망 위험이 뚜렷이 높거나 낮았다.
• 특정 유전자 과발현과 비정상적인 메틸화가 풍부한 주제들은 빈번히 악성 생존 결과와 강하게 연관되어 있었다.
• 표준 치료(플라티넘 및 택사논)를 위한 배경 주제를 통합함으로써 치료와 관련된 신호에서 생물학적으로 관련된 변동성을 분리함으로써 모델의 해석 가능성을 향상시켰다.
• 특징 동시 발생과 생존을 함께 모델링함으로써 인구의 이질성로 인한 왜곡을 줄이며, 생물학적으로 일관된 하위군을 식별하는 데 있어 표준 생존 모델보다 성능이 뛰어났다.
• 후행 주제 분포를 사용하여 새로운 환자에 대한 예측이 가능했으며, 생존 모델의 위험 함수를 활용하여 중앙 생존 시간을 추정할 수 있었다.