[논문 리뷰] Symbolic Reachability Analysis of Genetic Regulatory Networks using Qualitative Abstraction

Grégory Batt, Hidde de Jong외 4명|arXiv (Cornell University)|2004. 01. 01.

Gene Regulatory Network Analysis인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 비연속적인 조각별 아핀(PA) 미분방정식의 정성적 추상화를 사용하여 유전자 조절 네트워크를 위한 기호적 도달 가능성 분석 방법을 제안한다. 도달 가능성 분석을 위해 유도미분의 부호 패턴이 일관된 초직사각형 영역으로 상태공간을 분할함으로써, 네트워크의 정성적 역학을 보존적으로 근사하는 이산 추상화를 구성한다. 이는 정밀한 동역학적 매개변수를 요구하지 않으며, E. coli의 영양 스트레스 반응에 대해 검증되었다.

ABSTRACT

The switch-like character of the dynamics of genetic regulatory networks has attracted much attention from mathematical biologists and researchers on hybrid systems alike. While powerful techniques for the analysis, verification, and control of hybrid systems have been developed, the specificities of the biological application domain pose a number of challenges. In particular, while most networks of biological interest are large and complex, quantitative information on the kinetic parameters and molecular concentrations are usually absent. We introduce a method for the analysis of reachability properties of genetic regulatory networks that is based on a class of discontinuous piecewise-affine (PA) differential equations well-adapted to the above constraints. More specifically, we introduce a partition of the phase space by hyperrectangular regions in each of which the derivatives of the concentration variables have a unique sign pattern. This partition forms the basis for the definition of a discrete abstraction transforming the continuous transition system associated with a PADE model into a discrete or qualitative transition system. The discrete transition system is a simulation of the continuous transition system, thus providing a conservative approximation of the qualitative dynamics of the network. Moreover, the discrete transition system can be easily computed in a symbolic manner from inequality constraints on the parameters. The method has been implemented in a new prototype version of the computer tool Genetic Network Analyzer (GNA), which has been applied to the analysis of a regulatory system whose functioning is not well-understood by biologists, the nutritional stress response in the bacterium Escherichia coli

연구 동기 및 목표

• 완전한 동역학적 및 농도 데이터가 부족한 대규모이고 복잡한 유전자 조절 네트워크를 분석하는 데 도전하는 문제를 해결하기 위해.
• 정량적 매개변수 값에 의존하지 않는 보존적인 기호적 도달 가능성 분석 방법을 개발하기 위해.
• E. coli의 영양 스트레스 반응과 같이 이해가 부족한 조절 체계의 분석을 가능하게 하기 위해.
• 상태공간 분할을 통해 연속적인 PA 미분방정식 모델의 이산 추상화를 체계적으로 정의하기 위해.
• 실제 응용을 위해 유전자 네트워크 분석기(GNA)의 프로토타입에 이 방법을 구현하기 위해.

제안 방법

• 상태공간을 각 농도 변수의 도함수 부호 패턴이 일관된 초직사각형 영역으로 분할한다.
• 각 영역 내에서 도함수의 부호 패턴이 고정되어 있으므로 조각별 아핀(PA) 미분방정식 모델의 역학이 단순화된다.
• 연속적 전이를 기호적 전이로 추상화하여 영역 간 전이 시스템을 구성함으로써 도달 가능성 성질을 유지한다.
• 수치적 시뮬레이션을 피하기 위해 매개변수에 대한 부등식 제약 조건을 기반으로 기호적으로 추상화를 계산한다.
• 결과로 도출된 이산 시스템은 원래 연속 시스템의 정성적 행동을 보존적으로 근사한다.
• 자동 분석을 위한 실용적 응용을 위해 이 방법을 유전자 네트워크 분석기(GNA)의 프로토타입에 구현하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 완전한 동역학 데이터가 없는 대규모 유전자 조절 네트워크에서 도달 가능성 분석을 위한 기호적, 매개변수 없는 방법을 개발할 수 있는가?
• RQ2 비연속적인 조각별 아핀(PA) 미분방정식은 어떻게 보존적으로 정성적 역학을 포괄하는 이산 시스템으로 추상화할 수 있는가?
• RQ3 이 추상화 방법은 E. coli의 영양 스트레스 반응처럼 생물학적으로 복잡하지만 이해가 부족한 시스템 분석에 얼마나 효과적인가?
• RQ4 이 방법은 자동 분석을 지원하기 위해 도구로 구현될 수 있는가?

주요 결과

• 정밀한 동역학적 매개변수를 요구하지 않고도 기호적 도달 가능성 분석이 가능한 보존적인 이산 추상화를 성공적으로 구성하였다.
• 도함수의 부호 패턴이 일관된 초직사각형 영역으로 상태공간을 분할함으로써, 이산 전이 시스템을 체계적이고 기호적으로 유도할 수 있었다.
• 이산 시스템은 원래 연속 시스템의 정성적 역학을 정확히 시뮬레이션하며, 도달 가능성 성질을 유지하였다.
• 이 방법은 이해도가 낮은 생물학적 시스템인 E. coli의 영양 스트레스 반응에 성공적으로 적용되었으며, 실제 생물학적 분석에서의 유용성을 입증하였다.
• 유전자 네트워크 분석기(GNA)의 프로토타입에 구현되어 매개변수 부등식 제약 조건에서 기반으로 하여 자동 기호 계산이 가능한 이산 추상화를 수행할 수 있었다.