[논문 리뷰] Synthesis-driven design of 3D molecules for structure-based drug discovery using geometric transformers

Yibo Li, Jianfeng Pei외 1명|arXiv (Cornell University)|2022. 12. 31.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 7

한 줄 요약

DeepLigBuilder+는 구조 기반 약물 발굴을 위한 합성 기반 3D 생성 모델로, SE(3)-동치성 트랜스포머와 몬테카를로 수형 검색(MCTS), 나무 구조화된 구매 가능한 빌딩 블록 시스템을 통합하여 고결합 친화도를 가지며 합성 가능성이 높은 분자를 생성한다. 반응 기반의 역합성 계획을 통해 합성 가능성을 확보하면서도, 3D 기하학적 품질과 약물 유사성을 향상시킨다.

ABSTRACT

Finding drug-like compounds with high bioactivity is essential for drug discovery, but the task is complicated by the high cost of chemical synthesis and validation. With their outstanding performance in de novo drug design, deep generative models represent promising tools for tackling this challenge. In recently years, 3D molecule generative models have gained increasing attention due to their ability to directly utilize the 3D interaction information between the target and ligand. However, it remains challenging to synthesize the molecules generated by these models, limiting the speed of bioactivity validation and further structure optimization. In this work, we propose DeepLigBuilder+, a deep generative model for 3D molecules that combines structure-based de novo drug design with a reaction-based generation framework. Besides producing 3D molecular structures, the model also proposes synthetic pathways for generated molecules, which greatly assists the retro-synthetic analysis. To achieve this, we developed a new way to enforce the synthesizability constraint using a tree-based organization of purchasable building blocks. This method enjoys high scalability and is compatible with existing atom-based generative models. Additionally, for structure-based design tasks, we developed an SE(3)-equivariant transformer conditioned on the shape and pharmacophore-based inputs, and combine it with the Monte Carlo tree search. Using the ATP-binding pocket of BTK and the NAD+ binding pocket of PHGDH for case studies, we demonstrate that DeepLigBuilder+ is capable of enriching drug-like molecules with high predicted binding affinity and desirable interaction modes while maintaining the synthesizability constraint. We believe that DeepLigBuilder+ is a powerful tool for accelerating the process of drug discovery.

연구 동기 및 목표

• 생성된 분자가 종종 합성 가능하지 않아 실험적 검증 속도가 느려지는 디 노보 약물 설계의 핵심 격차를 해결하기 위해.
• 단백질-리간드 결합 풀의 3D 구조적 제약 조건을 생성 모델에 통합하여 높은 예측 생체활성도를 가지는 분자를 생성하기 위해.
• 생성 과정에 반응 기반의 나무 구조화된 빌딩 블록 시스템을 통합하여 합성 가능성을 보장하고 직접 역합성 분석이 가능한 방법을 제공하기 위해.
• SE(3)-동치성 어텐션과 몬테카를로 수형 검색(MCTS)을 조합하여 구조 인식형 탐색을 유도함으로써 3D 분자 생성의 효율성과 정확도를 향상시키기 위해.
• 기존의 깊이 학습 생성 모델과 호환되며 조각 기반 기법에 의존하지 않는 확장 가능한 원자 기반 생성 프레임워크를 개발하기 위해.

제안 방법

• 3D 포켓 형태와 약리학적 특징을 조건으로 하는 SE(3)-동치성 트랜스포머 모델을 사용하여 결합 부위 내에서 직접 3D 분자 구조를 생성한다.
• 3D 구조 유지 정확도를 확보하면서 2D와 3D 품질의 균형을 이루기 위해 상호작용 패턴 인식(IFA) 및 상대적 위치 인코딩을 포함한 두 가지 기하학적 인코딩 방법을 도입한다.
• SE(3)-동치성 트랜스포머 기반의 롤아웃 정책을 사용한 몬테카를로 수형 검색(MCTS)을 적용하여 고결합 친화도 및 안정된 결합 모드를 향해 생성을 유도한다.
• 가용 가능한 원료로만 이어지는 경로에 제약을 두기 위해, 실제로 구매 가능한 빌딩 블록의 나무 구조 데이터베이스를 구현하여 합성 가능성을 강제한다.
• 실제 반응과 실제로 구매 가능한 빌딩 블록을 사용하는 명시적인 합성 경로를 출력하는 반응 기반의 역합성 계획 모듈을 적용하여 직접 공급업체 쿼리가 가능하도록 한다.
• 목표 특이적 결합 패턴을 학습할 수 있도록 3D 분자 정렬에서 유도된 약리학적 특징-리간드 쌍의 대규모 데이터셋을 사용하여 훈련한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥 생성 모델이 구조 기반 약물 발굴에서 동시에 고예측 결합 친화도를 가지며 보장된 합성 가능성이 있는 3D 분자를 생성할 수 있는가?
• RQ2 단백질-리간드 결합 풀의 기하학적 정보를 트랜스포머 기반 생성 모델에 효과적으로 인코딩하여 3D 구조 정확도를 유지할 수 있는가?
• RQ3 나무 구조화된 구매 가능한 빌딩 블록 시스템을 통합할 경우, 조각 기반 또는 데이터베이스 스캔 방법에 비해 생성된 분자의 확장성과 합성 가능성이 얼마나 향상되는가?
• RQ4 다양한 기하학적 인코딩 전략—IFA 대비 상대적 위치 인코딩—은 2D 구조 품질과 3D 구형 정확도 사이의 균형에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 MCTS와 SE(3)-동치성 트랜스포머를 통합할 경우, 생성된 분자의 탐색 효율성과 결합 친화도가 크게 향상되는가?

주요 결과

• DeepLigBuilder+는 테스트 세트에서 3D 구형 정확도(RMSD)를 0.718 Å로 달성하여 생성된 3D 구조의 높은 기하학적 정확도를 입증했다.
• IFA와 상대적 위치 인코딩의 조합은 3D 구형 정확도와 2D 구조 균형을 모두 향상시켜 개별적으로 사용할 경우보다 우수한 성능을 보였다.
• BTK와 PHGDH에 대한 사례 연구에서 높은 도킹 점수(결합 친화도 향상)를 가지는 분자가 크게 풍부해졌으며, 효과적인 구조 기반 최적화를 나타냈다.
• 각 생성된 분자는 실제 반응과 실제로 구매 가능한 빌딩 블록을 사용한 완전한, 쿼리 준비 상태의 합성 경로를 함께 제공하여 직접 역합성 분석이 가능했다.
• 나무 기반의 빌딩 블록 시스템은 생성 단계당 O(log n)의 복잡도로 검색이 가능하게 하여 전체 데이터베이스 스캔을 피하고 계산 효율성을 향상시켰다.
• 모델은 새로운, 중복되지 않은 분자를 훈련 데이터에 존재하지 않게 생성하면서도 높은 약물 유사성과 합성 가능성을 유지했다.