[논문 리뷰] Target Specific De Novo Design of Drug Candidate Molecules with Graph Transformer-based Generative Adversarial Networks

Atabey Ünlü, Elif Çevrim외 9명|arXiv (Cornell University)|2023. 02. 15.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 표적 특이적 탈존재 약물 설계를 위한 그래프 트랜스포머 기반 생성 적대 신경망인 DrugGEN을 소개한다. 분자의 구조와 단백질을 그래프로 표현하여 새로운 강력한 AKT1 억제제를 생성한다. 이 시스템은 벤치마크에서 경쟁력 있는 성능를 보이며, 시뮬레이션 검증에서 높은 결합 친화도와 약물 유사성 특성을 입증했고, 재현 가능성과 향후 개발을 위해 모든 모델과 데이터를 공개한다.

ABSTRACT

Discovering novel drug candidate molecules is one of the most fundamental and critical steps in drug development. Generative deep learning models, which create synthetic data given a probability distribution, offer a high potential for designing de novo molecules. However, to be utilisable in real life drug development pipelines, these models should be able to design drug like and target centric molecules. In this study, we propose an end to end generative system, DrugGEN, for the de novo design of drug candidate molecules that interact with intended target proteins. The proposed method represents molecules as graphs and processes them via a generative adversarial network comprising graph transformer layers. The system is trained using a large dataset of drug like compounds and target specific bioactive molecules to design effective inhibitory molecules against the AKT1 protein, which is critically important in developing treatments for various types of cancer. We conducted molecular docking and dynamics to assess the target centric generation performance of the model, as well as attention score visualisation to examine model interpretability. In parallel, selected compounds were chemically synthesised and evaluated in the context of in vitro enzymatic assays, which identified two bioactive molecules that inhibited AKT1 at low micromolar concentrations. These results indicate that DrugGEN's de novo molecules have a high potential for interacting with the AKT1 protein at the level of its native ligands. Using the open access DrugGEN codebase, it is possible to easily train models for other druggable proteins, given a dataset of experimentally known bioactive molecules.

연구 동기 및 목표

• 연구가 부족하거나 약물로 삼기 어려운 표적으로서의 약물 후보를 새로이 설계하는 데 도전하는 것.
• 기존 약물 개발의 한계, 즉 독성과 저효능으로 인한 높은 실패율을 극복하는 것.
• 구조적 템플릿에 의존하지 않고 표적 특이적 분자를 생성하는 생성 모델을 개발하는 것.
• 단백질 구조와 화합물 그래프 표현을 통합하여 정확하고 생물학적으로 관련성이 높은 분자 생성을 위한 것.
• 커뮤니티가 표적 중심 약물 개발에 사용할 수 있도록 재현 가능하고 오픈소스 프레임워크를 제공하는 것.

제안 방법

• DrugGEN은 분자의 구조와 단백질의 구조를 그래프로 처리하기 위해 그래프 트랜스포머 아키텍처를 가진 두 개의 순차적 생성 적대 신경망(GAN)을 활용한다.
• 분자는 SMILES 기반 표현을, 타겟 단백질은 PDB 기반 표현을 사용하여 분자 그래프로 인코딩된다.
• 생성자 네트워크는 타겟 단백질의 특징에 조건부로 새로운 분자 구조를 생성하고, 판별자 네트워크는 그들의 현실성과 표적 특이성을 평가한다.
• 모델은 AKT1 억제에 중점을 두고 ChEMBL 화합물과 표적 특이적 생물활성 화합물을 조합한 대규모 데이터셋으로 훈련된다.
• 분자 생성의 다양성과 강건성을 높이기 위해 독립적인 샘플링 루틴을 가진 다섯 가지 모델 버전을 별도로 훈련한다.
• 생성 후 분석으로는 분자 도킹, 딥러닝 기반 생물활성 예측(DEEPScreen), 물리화학적 성질 평가(QED, SA, logP)가 포함된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 트랜스포머 아키텍처를 가진 그래프 기반 GAN이 주어진 단백질 표적으로 효과적으로 새로운 표적 특이적 약물 후보를 생성할 수 있는가?
• RQ2 DrugGEN의 성능는 기존 최고 수준의 방법과 비교해 보면 어떤가? 특히 원하는 물리화학적 및 생물학적 성질을 가진 분자를 생성하는 데서의 성능이다.
• RQ3 분자 도킹 예측에 따르면, 탈존재로 생성된 분자들이 표적 단백질의 활성 부위에 효과적으로 결합하는가?
• RQ4 생성된 분자들이 알려진 AKT1 억제제와 유사한 결합 친화도를 가지는가?
• RQ5 생성된 분자들이 약물 유사성과 합성 가능성 지표를 얼마나 잘 유지하는가?

주요 결과

• DrugGEN 모델은 탈존재 분자 생성 분야의 기존 최고 수준 방법들과 비교해 표준 벤치마크에서 경쟁력 있거나 뛰어난 성능을 달성한다.
• 생성된 분자들은 AKT1 단백질과 높은 결합 친화도를 보이며, 예측된 결합 자유 에너지가 -9 kcal/mol 이하로, 상호작용 가능성이 높음을 시사한다.
• 분자 도킹 결과는 상위 랭크된 탈존재 분자들이 AKT1 활성 부위에 효과적으로 결합하며, 천연 리간드의 결합 방식과 유사한 자세를 취하고 있음을 보여준다.
• 생성된 분자들은 유리한 약물 유사성 특성을 유지하며, QED, 합성 가능성(SA), logP 값이 알려진 AKT1 억제제와 유사하다.
• DEEPScreen를 활용한 시뮬레이션 분석을 통해 생성된 화합물의 높은 예측 생물활성이 확인되어 효과적인 억제제로서의 잠재력을 뒷받침한다.
• 완전한 코드베이스, 데이터셋, 훈련된 모델, 결과물은 커뮤니티 사용과 재현 가능성을 위해 https://github.com/HUBioDataLab/DrugGEN 에 공개되어 있다.