[논문 리뷰] The assessment and planning of non-inferiority trials for retention of effect hypotheses - towards a general approach

Matthias Mielke, Axel Munk|ArXiv.org|2009. 12. 21.

Meta-analysis and systematic reviews참고 문헌 37인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 보존 효과 가설(RET) 하에서 삼군 비열등성 시험을 위한 일반적인 통계적 프레임워크를 개발한다. Wald 유형의 검정과 시험, 기준, 위약군 간 최적의 표본 크기 배정을 포함한다. 정확한 분산 공식, 검정력 최적화 배정 규칙, 이진, 포아송 및 기타 비모수적 종속변수에 대한 R 소프트웨어를 제공하며, 특정 분산 비율과 효과 크기 하에서 배정 규칙의 이론적 근거를 제시한다.

ABSTRACT

The objective of this paper is to develop statistical methodology for planning and evaluating three-armed non-inferiority trials for general retention of effect hypotheses, where the endpoint of interest may follow any (regular) parametric distribution family. This generalizes and unifies specific results for binary, normally and exponentially distributed endpoints. We propose a Wald-type test procedure for the retention of effect hypothesis (RET), which assures that the test treatment maintains at least a proportion $Δ$ of reference treatment effect compared to placebo. At this, we distinguish the cases where the variance of the test statistic is estimated unrestrictedly and restrictedly to the null hypothesis, to improve accuracy of the nominal level. We present a general valid sample size allocation rule to achieve optimal power and sample size formulas, which significantly improve existing ones. Moreover, we propose a general applicable rule of thumb for sample allocation and give conditions where this rule is theoretically justified. The presented methodologies are discussed in detail for binary and for Poisson distributed endpoints by means of two clinical trials in the treatment of depression and in the treatment of epilepsy, respectively. $R$-software for implementation of the proposed tests and for sample size planning accompanies this paper.

연구 동기 및 목표

• 모든 정규 비모수적 분포 가족에 적용 가능한, 보존 효과 가설(RET) 하에서 삼군 비열등성 시험을 계획하고 평가하기 위한 통합된 통계적 방법론을 개발하는 것.
• 기존 방법의 한계를 해결하기 위해, 이중, 정규, 지수 분포 종속변수에 대한 결과를 하나의 가설 구조로 통합하는 일반적 프레임워크를 제공하는 것.
• 명목상의 유의수준 오류 비율을 유지하면서 통계적 검정력을 극대화하는 최적의 표본 크기 배정 규칙을 도출하는 것.
• 특히, 귀무가설 하에서 시험 및 기준 치료제의 효과가 동일하다는 가정 하에 표본 배정에 대한 이론적 근거와 실용적인 규칙을 제시하는 것.
• 임상 시험 설계에서 가설 검정 및 표본 크기 계획을 위한 R 소프트웨어 패키지를 통해 구현을 지원하는 것.

제안 방법

• 최대우도추정을 기반으로 한 Wald 유형 검정통계량을 제안하여 RET 가설을 검정한다: $ H_0: h(\theta_T) - h(\theta_P) \leq \Delta \cdot (h(\theta_R) - h(\theta_P)) $, 여기서 $ h $ 는 매개수의 미분 가능하고 엄밀히 단조증가하는 변환이다.
• 검정통계량의 분산 추정량 두 가지를 도출한다: 제약이 없는 것과 귀무가설에 제약을 둔 것. 이는 명목상의 유의수준의 정확도를 향상시키기 위함이다.
• 귀무가설 하에서 Wald 검정의 정확한 점근적 분산 공식을 유도하며, Kullback-Leibler 발산을 최소화하여 분산을 최소화하고 검정력을 극대화한다.
• Wald 검정의 비비례비수를 기반으로 한 일반적인 표본 크기 공식을 제안하여, 주어진 검정력과 유의수준에서 최적의 배정을 보장한다.
• 귀무가설 하에서 분산을 최소화하는 최적의 배정 규칙(예: $ 1:\Delta:(1-\Delta) $)을 도출하며, 이러한 규칙이 균형 설계를 초월하는 조건을 이론적으로 규명한다.
• 포아송 종속변수의 경우, 귀무가설 하에서 가중 Kullback-Leibler 발산을 최소화함으로써 분석적 해를 도출하며, 귀무가설 하에서 $ \lambda_{R,H_0} $, $ \lambda_{P,H_0} $, 및 $ \lambda_{T,H_0} $ 의 닫힌 형태 표현식을 제공한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 보존 효과 가설 하에서 어떤 정규 비모수적 분포 가족에도 적용 가능한 삼군 비열등성 시험을 위한 일반적인 통계적 프레임워크는 어떻게 개발할 수 있는가?
• RQ2 다양한 분포와 효과 크기 하에서 명목상의 I형 오류 비율을 유지하면서 검정력을 극대화하는 최적의 표본 크기 배정 규칙은 무엇인가?
• RQ3 분산과 검정력 측면에서 $ 1:\Delta:(1-\Delta) $ 배정이 균형 배정 $ 1:1:1 $ 을 초월하는 조건는 무엇인가?
• RQ4 귀무가설 하에서 Wald 검정통계량의 분산은 어떻게 정확하게 추정할 수 있으며, 제약 있는 vs. 제약 없는 분산 추정 방식의 영향은 무엇인가?
• RQ5 특히 위약제와 시험치료제 분산 비율과 관련하여 제안된 표본 배정 규칙의 이론적 조건는 무엇인가?

주요 결과

• 비율 $ \sigma_{0,P}^2 / \sigma_{0,T}^2 < 2.73 $ 일 때, $ \theta_T^{(0)} = \theta_R^{(0)} $ 라는 가정 하에 $ 1:\Delta:(1-\Delta) $ 배정은 균형 배정 $ 1:1:1 $ 보다 낮은 분산과 높은 점근적 검정력을 보인다.
• $ 2:2:1 $ 배정의 경우, $ \sigma_{0,P}^2 / \sigma_{0,T}^2 < 2.12 $ 일 때 $ 1:\Delta:(1-\Delta) $ 보다 분산이 작아지며, 이 조건 하에서 효율성이 향상됨을 시사한다.
• 제약 있는 분산 추정 방식을 사용한 제안된 Wald 유형 검정은 특히 소표본 또는 중간 표본에서 제약 없는 추정 방식보다 명목상의 I형 오류 비율을 더 정확하게 유지한다.
• 포아송 분포 종속변수의 경우, 귀무가설 하에서 가중 Kullback-Leibler 발산을 최소화함으로써 최적의 배정에 대한 분석적 해를 도출하였으며, 귀무가설 하에서 $ \lambda_{R,H_0} $, $ \lambda_{P,H_0} $, 및 $ \lambda_{T,H_0} $ 의 닫힌 형태 표현식을 제공한다.
• 일반적인 표본 크기 공식은 정확한 비비례비수와 최적의 배정을 통합함으로써 기존 근사치보다 크게 향상됨을 입증하였다.
• 제공된 R 소프트웨어 패키지는 이진, 포아송 및 기타 비모수적 종속변수에 대한 제안된 검정통계량과 표본 크기 계획을 임상 시험 설계에서 직접 구현할 수 있도록 지원한다.