[논문 리뷰] The Bond-Calculus: A Process Algebra for Complex Biological Interaction Dynamics

Thomas Wright, Ian Stark|arXiv (Cornell University)|2018. 04. 19.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 65인용 수 3

한 줄 요약

바인드-계산법은 비선형 역학, 다중 방향 상호작용, 동적 결합을 갖는 복잡한 생물학적 시스템을 친화도 패턴과 일반적인 속도 법칙을 사용하여 모델링하는 프로세스 대수이다. 이는 벡터 장과 선형 연산자를 기반으로 한 조합적 의미론을 도입하여 연속 피-계산법을 확장하며, ODE 생성과 스토케스틱 시뮬레이션을 가능하게 한다. 이는 쿠즈네초프의 종양-면역 상호작용 모델을 통해 입증되었다.

ABSTRACT

We present the bond-calculus, a process algebra for modelling biological and chemical systems featuring nonlinear dynamics, multiway interactions, and dynamic bonding of agents. Mathematical models based on differential equations have been instrumental in modelling and understanding the dynamics of biological systems. Quantitative process algebras aim to build higher level descriptions of biological systems, capturing the agents and interactions underlying their behaviour, and can be compiled down to a range of lower level mathematical models. The bond-calculus builds upon the work of Kwiatkowski, Banks, and Stark's continuous pi-calculus by adding a flexible multiway communication operation based on affinity patterns and general kinetic laws. We develop a compositional semantics based on vector fields and linear operators, which we use to define the time evolution of this system. This enables simulation and analysis via differential equation generation or stochastic simulation. Finally, we apply our framework to an existing biological model: Kuznetsov's classic model of tumour immune interactions.

연구 동기 및 목표

• 비선형 역학, 다중 반응, 동적 결합을 포함한 복잡한 생물학적 상호작용을 모델링하는 데 있어 기존의 프로세스 대수의 한계를 해결하기 위해.
• 친화도 패턴, 일반적인 속도 법칙, 대칭적인 다중 방향 통신을 통합하는 통합된 형식론을 개발하여 생물학적 모델링의 직관성과 정확성을 향상시키기 위해.
• 연속 피-계산법을 확장하여 ODE 유도와 스토케스틱 시뮬레이션을 모두 지원하는 조합적 의미론을 제공함으로써 모듈성과 가독성을 유지하기 위해.
• 고수준의 조합적 언어를 통해 복잡한 생물학적 시스템(예: 면역-종양 상호작용)의 형식적 명세와 분석을 가능하게 하기 위해.
• 기존의 수학적 및 시뮬레이션 기법과의 호환성을 유지하면서도 복잡한 생화학적 시스템의 모델링을 단순화하는 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 바인드-계산법은 친화도 패턴에 기반한 새로운 통신 원리를 도입하여, 패턴 매칭을 통한 에이전트 간의 사이트 특이적 호환성 매칭을 가능하게 한다.
• 대칭적인 다중 방향 결합을 지원하여 단백질 복합체 형성과 같은 생물학적 시스템에서 흔한 n-항 상호작용을 자연스럽게 모델링할 수 있다.
• 형식적 의미론은 벡터 장과 선형 연산자를 통해 정의되며, 혼합물과 친화도 네트워크의 조합적 표현을 제공한다.
• 이 프레임워크는 프로세스 대수 표현식에서 일반 미분 방정식(OED)를 자동으로 생성할 수 있으며, 효율적인 수치 시뮬레이션을 가능하게 한다.
• 스토케스틱 시뮬레이션은 StochPy 및 길스피 알고리즘과의 통합을 통해 유한 인구 효과 분석이 가능하다.
• 의미론은 조합적이며, 이중 및 단일 반응 속도 법칙을 초월하는 반응 유형의 일반화를 통해 연속 피-계산법을 확장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떻게 프로세스 대수는 다중 방향 상호작용과 동적 결합을 포함한 복잡한 생물학적 시스템을 효과적으로 모델링할 수 있는가?
• RQ2 통합된 형식론은 친화도 패턴, 일반적인 속도 법칙, 조합적 의미론을 통합하여 모델 표현력과 가독성을 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 바인드-계산법은 비선형 역학을 포함한 생물학적 시스템에 대해 정확한 ODE 및 스토케스틱 시뮬레이션을 어느 정도 가능하게 하는가?
• RQ4 실제 생물학적 현상(예: 종양-면역 상호작용)을 모델링하는 데 있어 기존의 프로세스 대수와 비교해 바인드-계산법은 어떠한가?
• RQ5 바인드-계산법의 조합적 의미론은 하이브리드 시뮬레이션 및 모델 체킹과 같은 고급 분석 기법을 지원할 수 있는가?

주요 결과

• 바인드-계산법은 동적 결합과 다중 방향 상호작용을 잘 포괄하는 고수준의 조합적 명세를 통해 쿠즈네초프의 종양-면역 상호작용 모델을 성공적으로 모델링하였다.
• 이 프레임워크는 프로세스 대수 표현식에서 ODE를 자동으로 추출할 수 있어 효율적인 시뮬레이션과 기존 수학 모델에 대한 검증이 가능하다.
• 길스피 알고리즘을 사용한 스토케스틱 시뮬레이션은 ODE 근사치에서는 유한 인구 효과로 인해 포착되지 않는 종양 퇴적과 같은 역학적 특성을 드러냈다.
• 친화도 패턴의 사용은 사이트 특이적 상호작용의 명세를 단순화하여 다중 에이전트 시스템에서 모델의 명확성과 복잡도 감소를 향상시켰다.
• 조합적 의미론은 결정론적 및 스토케스틱 분석을 모두 지원하여 향후 형식적 검증 및 시뮬레이션 기법의 유연한 기반을 제공한다.
• 바인드-계산법은 일반적인 속도 법칙과 대칭적인 n-항 상호작용을 지원함으로써 연속 피-계산법을 확장하여 복잡한 생물학적 시스템에 대한 적용 범위를 크게 넓혔다.