[논문 리뷰] The Convergence of eQTL Mapping, Heritability Estimation and Polygenic Modeling: Emerging Spectrum of Risk Variation in Bipolar Disorder

Eric R. Gamazon, Hae Kyung Im외 5명|arXiv (Cornell University)|2013. 03. 25.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 31인용 수 8

한 줄 요약

이 연구는 전임상 뇌 조직(소뇌 및 후두피질)에서의 cis-eQTL 분석을 통해 조현병의 기능적 유전체 구조를 규명한다. GWAS 데이터로부터 추정한 SNP 유전성의 50퍼센트 이상을 커버하는 이 regulatory variants는 질병 관련 SNP에서 뚜렷한 enrichments를 보이며, 다유전자 위험 점수에서 강력한 예측 능력을 보이며, BD 유병률에 대한 매우 조직 특이적이고 기능적으로 해석 가능한 유전적 기반을 드러낸다.

ABSTRACT

It is widely held that a substantial genetic component underlies Bipolar Disorder (BD) and other neuropsychiatric disease traits. Recent efforts have been aimed at understanding the genetic basis of disease susceptibility, with genome-wide association studies (GWAS) unveiling some promising associations. Nevertheless, the genetic etiology of BD remains elusive with a substantial proportion of the heritability - which has been estimated to be 80% based on twin and family studies - unaccounted for by the specific genetic variants identified by large-scale GWAS. Furthermore, functional understanding of associated loci generally lags discovery. Studies we report here provide considerable support to the claim that substantially more remains to be gained from GWAS on the genetic mechanisms underlying BD susceptibility, and that a large proportion of the variation in disease risk may be uncovered through integrative functional genomic approaches. We combine recent analytic advances in heritability estimation and polygenic modeling and leverage recent technological advances in the generation of -omics data to evaluate the nature and scale of the contribution of functional classes of genetic variation to a relatively intractable disorder. We identified cis eQTLs in cerebellum and parietal cortex that capture more than half of the total heritability attributable to SNPs interrogated through GWAS and showed that eQTL-based heritability estimation is highly tissue-dependent. Our findings show that a much greater resolution may be attained than has been reported thus far on the number of common loci that capture a substantial proportion of the heritability to disease risk and that the functional nature of contributory loci may be clarified en masse.

연구 동기 및 목표

• GWAS 데이터와 기능 유전체학을 융합하여 조현병의 '부족한 유전성' 문제를 해결한다.
• 뇌 조직에서의 발현 양적 형질 둠(еQTLs)이 BD 유전성의 유의미한 비율을 설명하는지 확인한다.
• 독립된 GWAS 데이터셋에서 eQTL 기반 다유전자 위험 점수의 예측 능력을 평가한다.
• 특히 뇌 부위와 림프구선세포선(LCLs)을 비교하여 eQTL 효과의 조직 특이성을 평가한다.

제안 방법

• 전장 유전자 발현 프로파일링을 이용해 사체 뇌 조직(소뇌 및 후두피질)에서 cis-eQTL 맵핑을 수행하였다.
• 유전체관계행렬을 통해 유전형 상관관계를 유지하면서 SNP 기반 및 eQTL 기반 유전성을 추정하기 위해 선형 혼합모델(LMM)을 사용하였다.
• 유전성 추정치의 유의미성을 평가하기 위해 1000회 반복한 순열 검정을 실시하였다.
• 다유전자 위험 점수 구축 이전에 eQTL 집합에 대해 LD-정제(r² < 0.25, 200-SNP 윈도우)를 적용하여 중복 제거를 수행하였다.
• 효과 크기를 '발견(GWAS)' 데이터셋(TGen)에서 추정한 값을 바탕으로, 위험 악성형질 빈도의 로그오즈비율 가중합으로 다유전자 위험 점수를 계산하였으며, 이를 '재현' GWAS(GAIN)에서 검증하였다.
• 뇌 조직과 LCL에서의 eQTL에 대한 상위 GWAS SNP(p < 0.001)의 enrichments를 순열 기반의 근무분포와 비교하여 평가하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 뇌 조직에서의 cis-eQTL이 조현병에 대한 SNP-유전성의 유의미한 비율을 설명하는가?
• RQ2 eQTL이 BD 유전성에 기여하는 방식이 조직 특이적인가? 특히 뇌 부위와 림프구선세포선(LCLs)을 비교할 때 그렇다.
• RQ3 eQTL 기반 다유전자 위험 점수가 독립된 GWAS 코hort에서 조현병의 유병 여부를 예측할 수 있는가?
• RQ4 다양한 eQTL 유의수준(예: p < 0.05) 중에서 어떤 기준이 다유전자 모델링에서 가장 강력한 예측 능력을 보이는가?
• RQ5 eQTL를 통한 유전적 변이의 기능적 어노테이션은 BD 유전성의 생물학적 기제를 이해하는 데 어떻게 기여하는가?

주요 결과

• 소뇌 및 후두피질에서의 cis-eQTL는 GWAS 데이터로부터 추정한 총 SNP-유전성의 50퍼센트 이상을 포착하였다.
• WTCCC GWAS에서 유의미한 BD 관련 SNP(p < 0.001)는 소뇌 및 후두피질에서 cis-eQTL에 유의미하게 enrich되어 있었으며(p < 0.001), 반면 림프구선세포선(LCLs)에서는 그렇지 않았다.
• eQTL 기반 유전성 추정은 조직에 따라 크게 달라졌으며, 뇌 조직은 LCLs에 비해 뚜렷한 유전성 기여를 보였다.
• TGen GWAS에서 p < 0.05인 cis-eQTL를 기반으로 구성한 다유전자 위험 점수가 GAIN 재현 코hort에서 질병 상태와 가장 유의미한 연관성을 보였다(p = 0.01).
• GAIN 및 TGen라는 두 개의 독립된 GWAS 데이터셋에서 소뇌 cis-eQTL가 설명하는 분산 간 상관계수는 r = 0.60이었으며, 연구 결과의 탄탄함을 시사하였다.
• 순열 검정을 통한 실측 p-값은 eQTL의 관측된 유전성 추정치가 0보다 유의미하게 높다는 것을 확인하였으며(p < 0.001), 이는 생물학적 관련성을 뒷받침한다.