[논문 리뷰] The date of interbreeding between Neandertals and modern humans

Sriram Sankararaman, Nick Patterson외 3명|arXiv (Cornell University)|2012. 08. 10.

Pleistocene-Era Hominins and Archaeology참고 문헌 14인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 비아프리카 인구에서 유전적으로 유입된 SNP를 기반으로, 네안데르탈-현대 인류 유전자 유입 시기를 추정하기 위한 새로운 LD 기반 통계량을 제안한다. 유럽계 인구에서 낮은 빈도를 보이는 네안데르탈 유래 대립유전자에 초점을 맞추고, 유전자 거리에 따른 LD 감쇠를 지수함수로 모델링함으로써, 인구역사적 변화와 무관하게 약 5,000~6,000년 전으로 추정되는 유전자 유입 시기를 강인하게 추정한다.

ABSTRACT

Comparisons of DNA sequences between Neandertals and present-day humans have shown that Neandertals share more genetic variants with non-Africans than with Africans. This could be due to interbreeding between Neandertals and modern humans when the two groups met subsequent to the emergence of modern humans outside Africa. However, it could also be due to population structure that antedates the origin of Neandertal ancestors in Africa. We measure the extent of linkage disequilibrium (LD) in the genomes of present-day Europeans and find that the last gene flow from Neandertals (or their relatives) into Europeans likely occurred 37,000-86,000 years before the present (BP), and most likely 47,000-65,000 years ago. This supports the recent interbreeding hypothesis, and suggests that interbreeding may have occurred when modern humans carrying Upper Paleolithic technologies encountered Neandertals as they expanded out of Africa.

연구 동기 및 목표

• 다양한 유전자형 데이터를 기반으로 고대 유전자 유입 사건을 추정하는 강인한 통계적 방법을 개발하기 위해.
• 기존 방법의 한계를 극복하기 위해 네안데르탈 선대에서 유래한 SNP와 비아프리카계에 유입된 유전자를 중심으로 접근하기 위해.
• 유전자 유입 시기 추정이 효과적 인구 크기 변화나 고대 인구 구조 변화에 민감하지 않도록 보장하기 위해.
• 최근의 유전자 유입, 고대 인구 구조, 유전자 유입 없음 등의 다양한 인구역사 모델 하에서 공생합성 시뮬레이션을 통해 방법의 타당성을 검증하기 위해.
• 유전 지도의 불확실성과 SNP 선택 시 선택 편향을 보정하여 시기 추정의 정확도를 향상시키기 위해.

제안 방법

• 이 방법은 유전자 거리에 따라 쌍의 SNP 간에 서명된 연령분포(이하 LD) 감쇠를 기반으로 하는 통계량을 사용하며, 이를 지수 감쇠 함수로 모델링한다.
• SNP는 네안데르탈에서 유래한 상태로, 유럽계에서 다형성이 있으며, 유럽계에서 유도 대립유전자 빈도가 <0.1 이하인 유전자를 선별하여 네안데르탈 특이 유전자 유입 대립유전자를 강화한다.
• LD 통계량 $ \overline{D}(x) $ 는 유전자 거리 $ x $ 떨어진 SNP 쌍의 유전형 공분산 평균으로 계산되며, 일반 최소 제곱법을 사용해 지수 감쇠 곡선을 피팅한다.
• 지수 감쇠 속도는 유전자 유입 시기 $ t_{GF} $ 와 직접적으로 연결되며, 유입 이전에 유럽계에서 유전적으로 단일형이었음을 가정한다.
• SNP가 올바르게 선별된 경우, 인구역사 변화가 감쇠 속도에 영향을 주지 않음을 보여줌으로써 인구역사적 영향을 보정한다.
• 시뮬레이션 기반 추론과 파라미터 추정을 통해 유전 지도의 불확실성, 돌연변이율, 선택 편향에 대한 통계적 보정을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전자 유입된 SNP에서의 LD 감쇠 패tern이 인구역사적 변화와 무관하게 네안데르탈-현대 인류 교배 시기를 강인하게 추정할 수 있는가?
• RQ2 특히, 유럽계에서 유도 대립유전자 빈도가 낮은 SNP를 선택하는 선택 편향이 시기 추정 정확도에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 효과적 인구 크기 또는 재조합률 변화가 LD 감쇠 곡선을 왜곡하고, 유전자 유입 시기 추정치에 편향을 유도하는 정도는 어느 정도인가?
• RQ4 최근의 유전자 유입, 고대 인구 구조, 유전자 유입 없음 등의 대체 인구역사 모델 하에서 이 방법의 성능은 어떠한가?
• RQ5 유전 지도의 불확실성과 SNP 콜링/임퓨타션 오류가 최종 시기 추정에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 이 방법은 유전자 유입된 SNP에서의 LD 감쇠를 기반으로 네안데르탈-현대 인류 유전자 유입 시기를 약 5,000~6,000년 전으로 추정한다.
• 선택 기준이 네안데르탈 특이 유전자 유입 대립유전자를 강화하며, 선별된 SNP 중 약 30%가 네안데르탈 선대에서 유래한 것으로 추정되며, 배경 유전자 유입 비율 대비 약 10배의 강화 효과를 달성한다.
• 유전자 거리에 따른 LD의 지수 감쇠 패턴은 효과적 인구 크기 및 인구 구조 변화에 대해 강인한데, SNP가 올바르게 선별된 경우에 한해 성립한다.
• 시뮬레이션 결과, 최근의 유전자 유입 및 고대 인구 구조가 있는 다양한 인구역사 모델 하에서도 이 방법이 정확하게 유전자 유입 시기를 회복함을 확인하였다.
• 유전 지도의 불확실성과 돌연변이율에 대한 보정 절차를 통해 이 방법은 유의미하게 정확도를 향상시키며, 정확도가 높아진다.
• 지수 감쇠 곡선의 절편은 初기 LD와 혼합 비율에 따라 달라지지만, 감쇠 속도는 유전자 유입 시기 추정에 신뢰할 수 있는 지표로 남는다.