[논문 리뷰] The Discovery of Mutated Driver Pathways in Cancer: Models and Algorithms

Junhua Zhang, Zhang, Shihua|arXiv (Cornell University)|2016. 04. 05.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 46인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 암에서 돌연변이를 가진 드라이버 경로를 식별하기 위한 계산 모델 및 알고리즘을 검토하며, 환자당 한 번의 유전자만 돌연변이를 가질 수 있는 상호 배제성(즉, 경로 내에서 유전자 간 상호 배제)을 핵심 생물학적 제약 조건으로 삼는다. 이는 돌연변이 데이터와 경로 네트워크를 통합하여 생물학적으로 일관된 반복적인 이상이 있는 경로를 탐지함으로써, 암 유전체학에서 기능적 드라이버를 더 잘 식별하는 데 기여한다.

ABSTRACT

The pathogenesis of cancer in human is still poorly understood. With the rapid development of high-throughput sequencing technologies, huge volumes of cancer genomics data have been generated. Deciphering those data poses great opportunities and challenges to computational biologists. One of such key challenges is to distinguish driver mutations, genes as well as pathways from passenger ones. Mutual exclusivity of gene mutations (each patient has no more than one mutation in the gene set) has been observed in various cancer types and thus has been used as an important property of a driver gene set or pathway. In this article, we aim to review the recent development of computational models and algorithms for discovering driver pathways or modules in cancer with the focus on mutual exclusivity-based ones.

연구 동기 및 목표

• 고속 암 유전체 분석 데이터에서 드라이버 돌연변이와 패assenger 돌연변이를 구분하는 데 도전하는 것.
• 유전자 돌연변이 간의 상호 배제 원칙을 활용하여 암에서 반복적으로 이상이 생긴 경로를 식별하는 것.
• 돌연변이 패턴, 네트워크 생물학, 다오미크스 통합을 활용해 드라이버 경로를 탐지하는 데 목표를 둔 계산 모델을 검토하고 비교하는 것.
• 암 경로의 복잡하고 상호 연결된 성격으로 인해 경로 탐지 방법의 벤치마킹에 한계가 있음을 부각하는 것.
• 더 정확하고 생물학적으로 의미 있는 드라이버 경로 탐지 도구의 개발을 촉진하기 위해 개선된 평가 프레임워크를 제안하는 것.

제안 방법

• 기능적 상충 또는 경로의 일관성 반영을 위해 환자당 한 번의 유전자만 돌연변이가 발생하는 것으로 예상되는 상호 배제성을 핵심 제약 조건으로 사용한다.
• 통계 모델을 적용하여 종양 샘플 간에 유의미한 상호 배제성을 보이는 유전자 집합을 탐지하며, p-값 또는 우도 비율을 사용해 유의미성 평가한다.
• 유전자 상호작용 네트워크와 기존 경로 데이터베이스(예: KEGG, Reactome)를 통합하여 분석 대상 후보 경로 모듈을 정의한다.
• 빈도 기반 방법(예: MutSigCV, MuSiC)을 사용하여 배경 돌연변이 빈도를 추정하며, 돌연변이 유형, 서열 환경, 유전자 특성에 따라 조정한다.
• GAMToC 및 CoMDP와 같은 네트워크 기반 접근법을 활용하여 돌연변이 간의 배제성, 공존성, '배제 또는' 패턴과 같은 복잡한 관계를 모델링한다.
• PARADIGM, CONEXIC, DriverNet과 같은 통합 프레임워크를 통해 유전자 발현, 메틸화, 복제 수와 같은 다오미크스 데이터를 통합하여 드라이버 경로 추론을 향상시킨다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전자 돌연변이 간의 상호 배제성을 어떻게 활용하여 암에서 생물학적으로 관련성이 있는 드라이버 경로를 식별할 수 있는가?
• RQ2 배경 돌연변이 빈도와 게놈 이질성을 고려하여 반복적으로 변이가 발생한 경로를 가장 잘 탐지하는 계산 모델은 무엇인가?
• RQ3 공존성, 배제성 또는 혼합 돌연변이 패턴을 고려할 때, 다양한 알고리즘이 드라이버 경로를 식별하는 데 어떻게 비교되는가?
• RQ4 현재 드라이버 경로 탐지 방법 평가를 위한 벤치마킹 전략의 한계는 무엇인가?
• RQ5 다오미크스 데이터는 경로 탐지에 어떻게 통합되어 생물학적 관련성과 탐지 정확도를 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• 상호 배제성은 암 게놈에서 무작위 패스저 돌연변이와 기능적 드라이버 경로를 구분하는 데 강력한 생물학적 신호이다.
• MutSigCV 및 MuSiC와 같은 방법은 돌연변이 유형, 기능적 영향, 샘플 특화 돌연변이 빈도를 통합함으로써 드라이버 유전자 탐지 성능을 향상시킨다.
• 단일 유전자 검증보다 경로 수준의 분석이 암성 이상의 상호작용적 성격을 반영하므로 더 우수한 성능을 보이며, 특히 p53, Rb 및 PI(3)K 경로에서 두드러진다.
• PARADIGM, CONEXIC, DriverNet과 같은 통합 모델은 유전적 이상을 전사 프로그램과 경로 활성도의 손상과 성공적으로 연결한다.
• 진전이 있었음에도 불구하고, 생물학적 경로의 상호 연결성과 비경계성으로 인해 드라이버 경로 탐지 방법 평가를 위한 표준화된 벤치마크가 존재하지 않는다.
• GAMToC 및 CoMDP와 같은 신규 방법들은 배제성, 공존성, 하이브리드 관계와 같은 복잡한 돌연변이 패턴을 탐지할 수 있어 경로 해상도를 향상시킨다.