[논문 리뷰] The dissection of expression quantitative trait locus hotspots

Jianan Tian, Mark P. Keller외 5명|arXiv (Cornell University)|2015. 10. 10.

Genetic Mapping and Diversity in Plants and Animals인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 발현 정량 형질 전위(еQTL) 핫스팟이 단일 유전자 조절자(완전한 다중기능성)에 기인하는지 아니면 다수의 밀접하게 연결된 еQTL에 기인하는지 구분하기 위해 그래픽 및 가능도 기반 방법을 제시한다. 선형 판별 분석과 이중위치 모델 대 단일위치 모델의 가능도 비율 검정을 통해 효과 방향, 우성도 및 재조합되지 않은 대비 재조합된 유전자형 패턴을 분석함으로써, 저자들은 쥐 교잡에서 298 kb의 전위 еQTL 핫스팟이 단일 유전자보다는 다수의 유전적 다형성에 의해 유도됨을 입증한다.

ABSTRACT

Studies of the genetic loci that contribute to variation in gene expression frequently identify loci with broad effect on gene expression: expression quantitative trait locus (eQTL) hotspots. We describe a set of exploratory graphical methods as well as a formal likelihood-based test for assessing whether a given hotspot is due to one or multiple polymorphisms. We first look at the pattern of effects of the locus on the expression traits that map to the locus: the direction of the effects, as well as the degree of dominance. A second technique is to focus on the individuals that exhibit no recombination event in the region, apply dimensionality reduction (such as with linear discriminant analysis) and compare the phenotype distribution in the non-recombinants to that in the recombinant individuals: If the recombinant individuals display a different expression pattern than the non-recombinants, this indicates the presence of multiple causal polymorphisms. In the formal likelihood-based test, we compare a two-locus model, with each expression trait affected by one or the other locus, to a single-locus model. We apply our methods to a large mouse intercross with gene expression microarray data on six tissues.

연구 동기 및 목표

• 전위 еQTL 핫스팟이 다중기능성에 기인하는 한 조절 유전자에 의해 발생하는지 여부를 규명하는 것.
• 고차원 유전자 발현 데이터에서 다중기능성 대 다수의 연결된 QTL를 테스트하기 위한 확장 가능한 방법을 개발하는 것.
• 마이크로어레이 연구에서 배치 효과나 기술적 오염물질에 의해 유도된 진정한 생물학적 еQTL 핫스팟을 구분하는 것.
• 진정한 유전자형 유전적 변이를 규명하기 위해 еQTL 핫스팟의 정밀 맵핑을 위한 도구를 제공하는 것.
• 여섯 가지 조직의 유전자 발현 프로파일을 포함한 대규모 쥐 교잡 데이터셋에서 방법을 검증하는 것.

제안 방법

• 핫스팟에 맵핑되는 발현 형질 전역에서 еQTL 효과의 방향성과 크기를 보여주기 위해 부호가 붙은 LOD 점수를 사용한다.
• 가역적 효과 대 우성 효과를 플롯하여 형질 반응이 단일위치 모델과 일관된지 평가한다.
• 재조합되지 않은 개체에 대해 선형 판별 분석(LDA)을 적용하여 다수의 유전적 변이를 나타내는 명확한 표현형 군집을 탐지한다.
• 각 형질이 두 개의 유전자위 중 하나에 의해 영향을 받는 이중위치 모델과 단일위치 모델을 비교하기 위해 가능도 비율 검정을 사용한다.
• 전체 게놈에서 초기 QTL 스캐닝을 위해 Haley-Knott 회귀를 사용한다.
• 핫스팟 근처의 국소 еQTL을 제외하여 전위 еQTL 효과에 집중한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전위 еQTL 핫스팟은 단일 유전적 다형성에 의해 유도되는가 아니면 다수의 연결된 다형성에 의해 유도되는가?
• RQ2 그래픽적 방법이 다수의 еQTL을 시사하는 효과 방향성 및 우성 패턴을 드러낼 수 있는가?
• RQ3 재조합되지 않은 개체는 재조합된 개체와 비교해 명백히 다른 발현 프로파일을 보이는가? 이는 다수의 유전적 변이 존재를 시사하는가?
• RQ4 단일위치 모델 대 이중위치 모델을 비교하는 가능도 비율 검정이 다수의 еQTL에 대한 통계적 증거를 제공하는가?
• RQ5 이러한 방법들은 고차원 유전자 발현 데이터에서 진정한 еQTL 핫스팟과 배치 효과를 구분할 수 있는가?

주요 결과

• B6 x BTBR 쥐 교잡에서 10号 염색체에 위치한 298 kb 전위 еQTL 핫스팟은 단일 유전자보다는 다수의 유전적 다형성에 의해 유도된다.
• 그래픽 분석에서 형질 간 효과 방향성과 우성 패턴이 일관되지 않음을 확인하여 다수의 기초 유전자위가 존재할 가능성을 시사했다.
• 재조합되지 않은 개체에 대한 LDA 분석에서 명백한 발현 군집이 나타나, 다수의 유전적 변이가 존재함을 시사했다.
• 단일위치 모델 대 이중위치 모델을 비교하는 가능도 비율 검정에서 이중위치 모델이 유의하게 유리했으며, 다수의 еQTL에 대한 통계적 증거를 제공했다.
• 소수의 이상치 유전자가 제거됨으로써 모델 적합도가 향상되고 분석의 노이즈가 감소했다.
• 이 방법들은 강한 연관성(LOD > 100)이 존재하는 상황에서도 진정한 еQTL 핫스팟과 잠재적 배치 효과를 성공적으로 구분했다.