[논문 리뷰] The human brain's network architecture is genetically encoded by modular pleiotropy

Maxwell A. Bertolero, Ann S. Blevins외 6명|arXiv (Cornell University)|2019. 05. 18.

Functional Brain Connectivity StudiesNeuroscience참고 문헌 56인용 수 17

한 줄 요약

이 연구는 인간 뇌의 네트워크 구조가 모듈형 다능성에 의해 유전적으로 부여된다는 것을 드러내며, 이는 서로 다른 유전자 집합이 모듈형 뇌 네트워크의 연결성을 조절하는 반면, 통합 기능을 수행하는 연결자 허브—통합 영역—는 겹치지 않는 유전자 집합으로부터 유래한 다능성 유전자에 의존한다. 연구 결과는 뇌 네트워크 커뮤니티가 유전자 경계와 대응함을 보여주며, 뇌 발달, 진화 및 질병에 대한 유전적 맵핑을 통해 새로운 프레임워크를 제공한다.

ABSTRACT

For much of biology, the manner in which genotype maps to phenotype remains a fundamental mystery. The few maps that are known tend to show modular pleiotropy: sets of phenotypes are determined by distinct sets of genes. One key map that has evaded discovery is that of the human brain's network architecture. Here, we determine the form of this map for gene coexpression and single nucleotide polymorphisms. We discover that mostly non-overlapping sets of genes encode the connectivity of brain network modules (or so-called communities), suggesting that brain network communities demarcate genetic transitions. We find that these clean boundaries break down at connector hubs, whose integrative connectivity is encoded by pleiotropic genes from mostly non-overlapping sets. Broadly, this study opens fundamentally new directions in the study of genetic encoding of brain development, evolution, and disease.

연구 동기 및 목표

• 인간 뇌의 네트워크 구조를 뒷받침하는 유전적 기반을 밝혀내는 것.
• 유전자 발현과 유전적 변이가 특정 뇌 네트워크 모듈에 맵핑되는지 여부를 규명하는 것.
• 뇌 네트워크의 유전적 부여가 모듈형 다능성 방식을 따르는지, 서로 다른 모듈에 대해 겹치지 않는 유전자 집합이 사용되는지 조사하는 것.
• 연결자 허브가 유전적 부여에 미치는 역할과 모듈 경계에서의 이탈 여부를 검토하는 것.
• 유전자형에서 뇌 네트워크 표현형으로의 기초 맵을 수립하여 뇌 발달 및 질병에 대한 이해를 발전시키는 것.

제안 방법

• 뇌 영상 데이터에서 유도된 구조적 및 기능적 뇌 네트워크에 그래프 이론을 적용하여 모듈형 공동체와 연결자 허브를 식별하는 것.
• 앨런 인간 뇌 아틀라스에서의 유전자 공발현 네트워크를 사용하여 뇌 영역 전역의 유전자 발현 패턴을 맵핑하는 것.
• 费城 뇌발달 코hort에서의 단일 염기 다형성(SNPs)을 뇌 네트워크 구조에 맵핑하는 것.
• 다른 모듈을 부여하는 겹치지 않는 유전자 집합이 존재하는지 검증하기 위해 통계적 방법을 사용하여 유전자 모odularity를 평가하는 것.
• 특히 연결자 허브에서 여러 네트워크 특성과 관련된 유전자를 식별하여 다능성 수준을 정량화하는 것.
• 유의미한 유전자 연관성의 검증을 위해 순열 검정과 네트워크 기반 통계를 사용하는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다른 뇌 네트워크 모듈은 유전자 발현과 유전적 변이 측면에서 어떻게 유전적으로 부여되는가?
• RQ2 다른 네트워크 모듈과 관련된 유전자 집합이 얼마나 겹치지 않는 유전적 기여를 보이는가?
• RQ3 높은 연결성을 지닌 연결자 허브—다양한 모듈을 통합하는 영역—는 다른 네트워크 모듈과 비교해 다능성 측면에서 어떻게 다를까?
• RQ4 인간 뇌 네트워크의 유전적 구조에 모듈형 다능성의 증거가 있는가?
• RQ5 공발현 및 SNP 데이터를 사용하여 유전자형에서 뇌 네트워크 구조로의 체계적 맵핑을 식별할 수 있는가?

주요 결과

• 서로 다른 뇌 네트워크 모듈의 연결성을 부여하는 유전자 집합은 대부분 겹치지 않으며, 이는 모듈형 유전적 통제를 시사한다.
• 다양한 모듈을 통합하는 연결자 허브는 겹치지 않는 유전자 집합에서 유래한 다능성 유전자에 의해 유전적으로 부여되며, 이는 통합 기능을 위한 고유한 유전적 메커니즘이 있음을 시사한다.
• 뇌 네트워크의 유전적 구조는 모듈 간에 최소한의 유전자 겹침을 보이며, 명확한 경계를 드러낸다.
• 유전적 변이(SNPs)와 유전자 공발현 패tern 모두 모듈형 네트워크 구조와 강한 연관성을 보이며, 이는 네트워크 위상의 견고한 유전적 부여를 뒷받침한다.
• 연결자 허브에서의 유전자 모odularity 붕괴는 다능성이 통합 기능을 가능하게 하는 전이 영역을 나타낸다.
• 이 연구는 유전적 변이와 뇌 네트워크 구조 사이의 직접적인 연관성을 확립하며, 향후 신경유전학 연구를 위한 기초 맵을 제공한다.