[논문 리뷰] The human genome and drug discovery after a decade. Roads (still) not taken

Ruth Isserlin, Gary D. Bader외 4명|arXiv (Cornell University)|2011. 02. 02.

RNA and protein synthesis mechanisms참고 문헌 20인용 수 241

한 줄 요약

이 논문은 인간 게놈 프로젝트 완료 10년 후 인간 단백질체의 약용 발견에서의 미사용 문제를 분석한다. 문헌정보학적 분석을 통해, 게놈학의 발전으로 기능적 관련성이 있는 '다크 매터' 영역이 밝혀졌음에도 불구하고 대부분의 연구가 2000년 이전 단백질에 집중하고 있음을 드러낸다. 이는 신약 타겟 탐색을 저해하는 생물의학 연구의 체계적 장애를 보여준다.

ABSTRACT

The draft sequence of the human genome became available almost a decade ago but the encoded proteome is not being explored to its fullest. Our bibliometric analysis of several large protein families, including those known to be "druggable", reveals that, even today, most papers focus on proteins that were known prior to 2000. It is evident that one or more aspects of the biomedical research system severely limits the exploration of the proteins in the 'dark matter' of the proteome, despite unbiased genetic approaches that have pointed to their functional relevance. It is perhaps not surprising that relatively few genome-derived targets have led to approved drugs.

연구 동기 및 목표

• 인간 단백질체, 특히 2000년 이후에 발견된 단백질이 약물 발견 연구에서 어느 정도 탐색되었는지 평가하기.
• 신규로 밝혀진 게놈 유래 단백질의 탐색을 제한하는 생물의학 연구 체계 내의 체계적 장애를 규명하기.
• 인간 게놈 초안이 발표된 이래 '약물로 사용 가능한 단백질체'가 실제로 의미 있게 확장되었는지 평가하기.
• 유전자 연구에서의 발견과 신약 개발 파이프라인으로의 번역 간 괴리를 부각하기.

제안 방법

• 다양한 단백질 가족, 특히 '약물로 사용 가능한' 단백질로 분류된 단백질을 대상으로 문헌정보학적 분석을 수행하였다.
• 학술 논문의 출판 추세를 추적하여 연구된 단백질 타겟의 시간적 분포를 파악하였다.
• 2000년 이전에 알려진 단백질과 2000년 이후에 발견된 단백질을 비교하여 연구 편향을 분석하였다.
• 인용 및 출판 데이터를 활용하여 2000년 이전 단백질과 2000년 이후 단백질에 할애된 연구 비율을 정량화하였다.
• 비편향적 유전적 접근법이 이전에 간과되었던 단백질의 기능적 관련성을 드러낸 영향을 평가하였다.
• 게놈에서 유래한 타겟으로부터의 약물 개발 속도를 전체 단백질체의 잠재력과 비교하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 인간 단백질체, 특히 2000년 이후에 발견된 단백질이 약물 발견의 맥락에서 어느 정도 연구되었는가?
• RQ2 게놈학의 발전에도 불구하고, 왜 상대적으로 적은 수의 게놈 유래 타겟이 승인된 약물로 이어졌는가?
• RQ3 생물의학 연구 체계 내에서 단백질체의 '다크 매터' 탐색을 제한하는 체계적 요인는 무엇인가?
• RQ4 출판 추세는 2000년 이전 단백질 타겟과 2000년 이후 단백질 타겟 간의 우선순위를 어떻게 반영하고 있는가?
• RQ5 현재의 약물 발견 파이프라인은 인간 게놈에서 신규로 밝혀진 기능적 관련 단백질을 충분히 활용하고 있는가?

주요 결과

• 문헌정보학적 분석 결과, 인간 게놈 시퀀스가 공개된 지 10년이 넘도록 대부분의 연구 논문이 2000년 이전에 알려진 단백질에 집중하고 있음을 확인하였다.
• 2000년 이후에 발견된 단백질—단백질체의 '다크 매터'에 속하는 단백질—는 여전히 과학 문헌에서 크게 간과되고 있다.
• 비편향적 유전적 접근법이 이들 신규로 발견된 단백질의 기능적 관련성을 드러냈음에도 불구하고, 이들은 거의 타겟으로 삼지 못하고 있다.
• 게놈에서 유래한 타겟으로부터 승인된 약물의 수는 여전히 낮아, 게놈학과 치료제 개발 간의 심각한 격차를 보여준다.
• 생물의학 연구 생태계 내의 체계적 제약이 인간 단백질체의 잠재력을 충분히 활용하지 못하는 주요 장애물로 규명되었다.
• 본 연구는 2000년 이후 단백질체 발견에서 비롯된 새로운 약물 발견의 길이 여전히 대부분 간과되어 있음을 결론으로 이끌었다.