[논문 리뷰] The Impact of Competition Between Cancer Cells and Healthy Cells on Optimal Drug Delivery

Heyrim Cho, Doron Levy|arXiv (Cornell University)|2018. 06. 19.

Mathematical Biology Tumor Growth참고 문헌 102인용 수 9

한 줄 요약

이 연구는 세포 경쟁을 통합한 종양 성장의 수학적 모델을 개발하여 세균성 및 표적 치료제에 대한 지속적 내성을 반영한다. 경쟁 수준이 가벼운 조건에서는 병용 치료가 단일 약물 치료를 능가하지만, 극도로 높은 경쟁 환경에서는 표적 치료만으로도 더 효과적이며, 최적의 결과는 치료 시작 전 내성 수준과 치료 시점에 따라 달라진다.

ABSTRACT

Cell competition is recognized to be instrumental to the dynamics and structure of the tumor-host interface in invasive cancers. In mild competition scenarios, the healthy tissue and cancer cells can coexist. When the competition is aggressive, competitive cells, the so called super-competitors, expand by killing other cells. Novel cytotoxic drugs and molecularly targeted drugs are commonly administered as part of cancer therapy. Both types of drugs are susceptible to various mechanisms of drug resistance, obstructing or preventing a successful outcome. In this paper, we develop a cancer growth model that accounts for the competition between cancer cells and healthy cells. The model incorporates resistance to both cytotoxic and targeted drugs. In both cases, the level of drug resistance is assumed to be a continuous variable ranging from fully-sensitive to fully-resistant. Using our model we demonstrate that when the competition is moderate, therapies using both drugs are more effective compared with single drug therapies. However, when cancer cells are highly competitive, targeted drugs become more effective. In this case, therapies that are initiated with a targeted drug and are exposed to it for a sufficiently long time are shown to have better outcomes. The results of the study stress the importance of adjusting the therapy to the pre-treatment resistance levels. We conclude with a study of the spatiotemporal propagation of drug resistance in a competitive setting, verifying that the same conclusions hold in the spatially heterogeneous case.

연구 동기 및 목표

• 세포 경쟁이 세포독성 및 표적 치료의 효과에 미치는 영향을 조사하기 위해
• 이진 상태가 아닌 연속적인 특성으로 약물 내성을 모델링하여 생물학적 현실을 반영하기 위해
• 다양한 경쟁 강도에서 최적의 약물 투여 전략(단일, 번갈아가며, 병용 치료)을 규명하기 위해
• 치료 시점과 내성 역학이 종양 재발 및 치료 성공에 미치는 영향을 평가하기 위해
• 실제 종양의 복잡성을 반영하기 위해 공간적으로 비균일한 환경에서 결과를 검증하기 위해

제안 방법

• 경쟁 항목을 포함한 종양세포 및 건강세포의 동역학을 모델링하기 위해 편미분방정식 시스템을 수립한다.
• 세균성 및 표적 치료제에 대한 연속적인 내성 변수를 통합하여 완전히 민감한 상태에서 완전히 내성인 상태까지의 범위를 반영한다.
• 공간 확장 모델을 사용하여 내성과 종양 성장의 시공간적 전파를 시뮬레이션한다.
• 다른 경쟁 수준(a = 0.2 대비 a = 0.8)에서 단일 약물, 번갈아가며, 병용 치료의 치료 결과를 비교한다.
• 최적 제어 이론의 개념을 적용하여 종양세포 부담을 최소화하는 전환 시점을 규명한다.
• 불규칙한 약물 분포를 가진 2차원 공간 모델에서 결과의 강인성을 평가하기 위해 이론적 결과를 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 암세포와 건강세포 간의 경쟁 수준이 세균성 및 표적 치료제의 효과에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 병용 치료가 종양 성장을 억제하는 데 단일 약물 치료보다 뛰어난 조건은 무엇인가?
• RQ3 약물 전환 시점이 특히 극도로 높은 경쟁 환경에서 치료 결과에 크게 영향을 미치는가?
• RQ4 연속적 내성 모델링이 이진 내성 모델링에 비해 치료 성공 예측에 얼마나 더 우수한가?
• RQ5 균일한 모델에서 도출된 결론은 공간적으로 비균일한 종양 미세환경에서도 유지되는가?

주요 결과

• 경쟁 수준이 낮은 경우(a = 0.2), 병용 및 번갈아가며 치료가 단일 약물 치료보다 재발을 크게 지연시키며, 특히 번갈아가며 치료가 더 뛰어난 억제 효과를 보인다.
• 공격적인 경쟁 상황(a = 0.8)에서는 표적 치료만으로도 세균성 치료보다 효과적이며, 장기간의 노출이 결과를 향상시킨다.
• 단일 약물 치료는 경쟁 수준에 관계없이 항상 강한 재발을 초래한다. 이는 사전 존재하는 내성 때문이기 때문이다.
• 선형 내성 모델은 이원 상태 모델보다 전환 시점에 더 민감하며, 비최적의 시점에서 전환하면 단일 치료보다 결과가 악화될 수 있다.
• 짧은 주기로 번갈아가며 치료하는 것이 종양 부담을 전체 치료 기간 동안 가장 효과적으로 억제하며, 특히 저경쟁 환경에서 뛰어난 성능을 보인다.
• 공간 시뮬레이션 결과, 병용/번갈아가며 치료의 우월성은 낮은 경쟁 환경에서, 표적 치료의 우월성은 높은 경쟁 환경에서 비균일한 환경에서도 유지됨을 확인하였다.