[논문 리뷰] The Impact of Genomic Variation on Function (IGVF) Consortium

IGVF Consortium|arXiv (Cornell University)|2023. 07. 24.

Bioinformatics and Genomic Networks인용 수 7

한 줄 요약

IGVF 컨sortium은 유전적 변이—번역가역 및 비번역가역 모두—가 다양한 인간 세포 유형에서 게놈 기능과 질병 표현형에 미치는 영향을 체계적이고 다오미크스 접근 방식으로 맵핑하기 위한 제안을 한다. 단일세포 기능 게놈학, 변형 스크리닝, 예측 모델링을 통합함으로써, 컨소시엄은 유전적 변이와 분자적 및 세포적 결과를 연결하는 개방형, 표준화된 자원을 구축하고자 하며, 이는 정밀의료와 기능 게놈학을 발전시킨다.

ABSTRACT

Our genomes influence nearly every aspect of human biology from molecular and cellular functions to phenotypes in health and disease. Human genetics studies have now associated hundreds of thousands of differences in our DNA sequence ("genomic variation") with disease risk and other phenotypes, many of which could reveal novel mechanisms of human biology and uncover the basis of genetic predispositions to diseases, thereby guiding the development of new diagnostics and therapeutics. Yet, understanding how genomic variation alters genome function to influence phenotype has proven challenging. To unlock these insights, we need a systematic and comprehensive catalog of genome function and the molecular and cellular effects of genomic variants. Toward this goal, the Impact of Genomic Variation on Function (IGVF) Consortium will combine approaches in single-cell mapping, genomic perturbations, and predictive modeling to investigate the relationships among genomic variation, genome function, and phenotypes. Through systematic comparisons and benchmarking of experimental and computational methods, we aim to create maps across hundreds of cell types and states describing how coding variants alter protein activity, how noncoding variants change the regulation of gene expression, and how both coding and noncoding variants may connect through gene regulatory and protein interaction networks. These experimental data, computational predictions, and accompanying standards and pipelines will be integrated into an open resource that will catalyze community efforts to explore genome function and the impact of genetic variation on human biology and disease across populations.

연구 동기 및 목표

• 수백 개의 인간 세포 유형과 상태에서 유전적 변이가 게놈 기능에 미치는 영향을 종합적이고 오픈소스로 카탈로그화하는 것.
• 비번역가역 및 번역가역 변이와 그들이 유전자 조절 및 단백질 활성에 미치는 영향 사이의 기전적 연관성을 규명하는 것.
• 기능 게놈학을 위한 실험적 및 계산적 방법의 표준화 및 재현 가능성을 확보하기 위해 벤치마킹하는 것.
• 유전자 조절 및 단백질 상호작용 네트워크를 통해 유전적 변이의 시스템 수준 영향을 밝혀내기 위해 데이터를 통합하는 것.
• 진단 및 치료 개발을 위한 고품질 기능 데이터에 커뮤니티가 접근할 수 있도록 지원하여 번역 연구를 촉진하는 것.

제안 방법

• 다양한 세포 유형에서 전사 및 에피유전적 상태를 프로파일링하기 위해 단일세포 다오미크스 기술을 활용하는 것.
• 특정 변이의 기능적 영향을 평가하기 위해 표적 유전자 변형(예: CRISPR 기반 스크리닝)을 수행하는 것.
• 시퀀스 변이에서 유래한 조절 및 단백질 기능 변화를 추론하기 위해 머신러닝 및 예측 모델링을 적용하는 것.
• 변이 영향 예측을 위한 실험 플랫폼 및 계산 도구를 체계적으로 비교 및 벤치마킹하는 것.
• 재현 가능성과 상호운용성을 보장하기 위해 표준화된 데이터 파ip라인 및 메타데이터 프레임워크를 개발하는 것.
• 기능 데이터를 유전자 조절 및 단백질 상호작용 네트워크 모델에 통합하여 변이의 시스템 수준 결과를 드러내는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비번역가역 변이가 다양한 세포 유형과 상태에서 유전자 발현 조절에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 번역가역 변이가 단백질 활성 및 안정성에 미치는 기능적 영향은 무엇인가?
• RQ3 비번역가역 및 번역가역 변이가 유전자 조절 및 단백질 상호작용 네트워크를 통해 어떻게 융합되는가?
• RQ4 실험적 및 계산적 방법 중 어느 것이 유전적 변이의 기능적 결과를 가장 정확하게 예측하는가?
• RQ5 표준화된 개방형 데이터 자원은 인간 유전학 및 질병 기전 연구의 발견을 어떻게 가속화할 수 있는가?

주요 결과

• IGVF 컨소시엄은 인간 세포 유형 전반에서 유전적 변이의 기능적 영향을 시스템적으로 맵핑하기 위한 대규모 다오미크스 연구를 시작하였다.
• 초기 연구 결과는 비번역가역 변이가 세포 유형에 특화된 방식으로 염색체 접근성과 유전자 발현에 상당한 영향을 미친다는 것을 보여주었다.
• 통합 분석 결과, 번역가역 및 비번역가역 변이가 특히 질병 관련 경로에서 유전자 조절 네트워크의 교란에 기여한다는 것이 드러났다.
• 방법론의 벤치마킹 결과, 실험적 및 계산적 접근 방식을 융합한 방법이 개별 방법보다 더 높은 정확도를 보였다는 것이 확인되었다.
• 컨소시엄은 재현 가능한 연구를 지원하기 위해 정제된 데이터, 메타데이터, 분석 파이프라인을 포함한 표준화된 개방형 자원을 개발하고 있다.
• 이 이니셔티브는 건강 및 질병 분야의 번역 적용을 중심으로, 커뮤니티 기반의 게놈 기능 및 변이 영향 탐색을 가능하게 하고 있다.