[논문 리뷰] The Linear-Noise Approximation and moment-closure approximations for stochastic chemical kinetics

Abhyudai Singh, Ramon Grima|arXiv (Cornell University)|2017. 11. 20.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 5인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 확률적 화학 동역학 분석을 위한 계산 효율적인 대안으로 선형 잡음 근사(LNA)와 모멘트 폐쇄 기법을 검토한다. 화학 마스터 방정식에서 모멘트에 대한 닫힌 형태의 상미분방정식을 유도함으로써, 이들 방법은 생화학적 네트워크의 노이즈를 신속하고 체계적으로 탐색할 수 있게 하며, 비선형 반응성도 갖는 낮은 분자 수 시스템에 특히 효과적이다.

ABSTRACT

This is a short review of two common approximations in stochastic chemical and biochemical kinetics. It will appear as Chapter 6 in the book "Quantitative Biology: Theory, Computational Methods and Examples of Models" edited by Brian Munsky, Lev Tsimring and Bill Hlavacek (to be published in late 2017/2018 by MIT Press). All chapter references in this article refer to chapters in the aforementioned book.

연구 동기 및 목표

• 확률적 화학 동역학을 위한 선형 잡음 근사(LNA)와 모멘트 폐쇄 근사에 대한 종합적인 리뷰를 제공하는 것.
• 이들 방법이 화학 마스터 방정식(CME)에서 확률적 모멘트 동역학을 몬테카를로 시뮬레이션을 광범위하게 요구하지 않고 유도하는 방식을 보여주는 것.
• 특히 낮은 분자 수 영역에서 LNA와 모멘트 폐쇄 방법의 정확도와 계산 효율성을 비교하는 것.
• 분석적 및 수치적 해를 사용하여 유전자 발현과 효소 동역학 모델에 이러한 방법을 적용하는 것을 보여주는 것.
• SBML 또는 반응 네트워크 기술서에서 모멘트 계산을 자동화하는 데 사용 가능한 소프트웨어 도구를 홍보하는 것.

제안 방법

• 시스템 크기 전개를 사용하여 화학 마스터 방정식(CME)에서 평균과 분산에 대한 미분방정식을 유도함.
• 선형 잡음 근사(LNA)를 적용하여 결정론적 평균 주변에서 CME를 선형화하고, 변동성을 가우시안 근사로 도출함.
• 두 모멘트 근사와 같은 모멘트 폐쇄 기법을 사용하여 고차 모멘트(예: 세 번째 중심모멘트)를 저차 모멘트의 함수로 근사함으로써 모멘트 방정식의 계층을 닫음.
• 시스템 크기 전개를 사용하여 LNA의 고차 보정항을 도출함으로써 오차 추정 및 정확도 향상을 가능하게 함.
• MATLAB 및 Mathematica와 같은 표준 계산 환경에서 유도된 모멘트 ODE를 수치적으로 해결함.
• Moca, Copasi, iNA, Cerena 등의 소프트웨어 패키지를 활용하여 SBML 형식의 반응 네트워크에서 모멘트 계산을 자동화함.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 CME가 해석이 불가능할 경우 LNA와 모멘트 폐쇄 방법은 생화학적 반응 네트워크의 통계적 모멘트를 어떻게 근사하는가?
• RQ2 분자 수가 감소함에 따라 LNA와 모멘트 폐쇄 근사의 정확도가 정확한 확률적 시뮬레이션과 비교해 어떻게 되는가?
• RQ3 LNA와 모멘트 폐쇄 방법은 킬레틱 몬테카를로 시뮬레이션에 비해 계산 효율성을 어떻게 향상시키는가?
• RQ4 시스템 크기 전개의 고차 항은 LNA를 어떻게 정밀화하고 오차를 정량화하는가?
• RQ5 자동 억제 피드백 루프 예제에서 직접 해석 가능한 모멘트 방정식을 사용해 수치적 해를 구하지 않고도 어떤 방식으로 분석이 가능한가?

주요 결과

• LNA와 모멘트 폐쇄 방법은 CME를 해결하기 어려운 경우 몬테카를로 시뮬레이션의 계산 가능 대체 방법으로서 모멘트에 대한 ODE를 푸는 것으로 문제를 단순화함.
• 선형 반응성의 경우 LNA와 모멘트 폐쇄는 CME의 정확한 모멘트를 제공하며, 비선형의 경우는 분자 수가 감소함에 따라 정확도가 떨어지는 근사치를 제공함.
• 세 번째 중심모멘트를 0으로 설정하는 두 모멘트 근사법은 비선형 시스템에서 LNA보다 더 높은 정확도를 제공할 수 있으며, 이는 번개 같은 유전자 발현 모델에서 입증됨.
• LNA는 시스템 크기 전개의 1차 항이며, 고차 항은 LNA의 오차를 추정하고 보정하는 데 사용될 수 있으며, Grima(2010)와 Ramaswamy 등(2012)에서 이를 입증함.
• 자기 억제 피드백 루프에서 평균 단백질 농도는 $ k_0/k_1 $ 이하로 제한되며, 비결합 유전자와 단백질 간 공분산은 $ -k_0/k_1 $ 와 $ k_3/k_2 $ 사이에 존재하고, 단백질 분산은 $ (k_0 + k_1)k_3 / (k_1 k_2) $ 이하로 제한됨. 이는 직접적으로 모멘트 방정식에서 유도됨.
• Moca, Copasi, iNA, Cerena 등의 소프트웨어 도구는 SBML 입력에서 모멘트 방정식의 자동 생성 및 해를 가능하게 하여 대규모 매개변수 공간 탐색을 촉진함.