[논문 리뷰] The Mahalanobis kernel for heritability estimation in genome-wide association studies: fixed-effects and random-effects methods

Ruijun Ma, Lee H. Dicker|arXiv (Cornell University)|2019. 01. 09.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 48인용 수 11

한 줄 요약

이 논문은 전장 유전자 연관 분석(GWAS)에서 선형 혼합 모델(LMM) 기반 유전성 추정에서의 모델링 불일치 문제를 해결하기 위해 마할라노비스 거리 기반 유전자 관계 행렬(GRM)을 제안한다. 기존의 유클리드 거리 커널 대신 마할라노비스 커널을 사용함으로써 연합 불균형(LD)으로 인한 편향을 감소시키고, 총 유전성과 분할 유전성 추정을 위한 통합적이고 일관된 프레임워크를 제공하며, 일관성과 점근 정규성을 보장하는 이론적 근거를 제공한다.

ABSTRACT

Linear mixed models (LMMs) are widely used for heritability estimation in genome-wide association studies (GWAS). In standard approaches to heritability estimation with LMMs, a genetic relationship matrix (GRM) must be specified. In GWAS, the GRM is frequently a correlation matrix estimated from the study population's genotypes, which corresponds to a normalized Euclidean distance kernel. In this paper, we show that reliance on the Euclidean distance kernel contributes to several unresolved modeling inconsistencies in heritability estimation for GWAS. These inconsistencies can cause biased heritability estimates in the presence of linkage disequilibrium (LD), depending on the distribution of causal variants. We show that these biases can be resolved (at least at the modeling level) if one adopts a Mahalanobis distance-based GRM for LMM analysis. Additionally, we propose a new definition of partitioned heritability -- the heritability attributable to a subset of genes or single nucleotide polymorphisms (SNPs) -- using the Mahalanobis GRM, and show that it inherits many of the nice consistency properties identified in our original analysis. Partitioned heritability is a relatively new area for GWAS analysis, where inconsistency issues related to LD have previously been known to be especially pernicious.

연구 동기 및 목표

• GWAS에서 표준 유전자 관계 행렬(GRM)의 유클리드 거리 커널에 의존함으로써 발생하는 LMM 기반 유전성 추정의 해결되지 않은 모델링 불일치 문제를 해결하기 위해.
• 연합 불균형(LD)과 유전자 변이의 비균일 분포로 인한 유전성 추정의 편향을 해결하기 위해.
• 마할라노비스 GRM를 사용한 모델 기반의 일관된 분할 유전성 정의를 개발하기 위해.
• 유전성의 조건부 분산 해석을 통해 고정효과 및 랜덤효과 모델링 관점을 통합하기 위해.
• 마할라노비스 커널 기반 최대우도 추정기의 이론적 성질—일관성과 점근 정규성—을 확립하기 위해.

제안 방법

• 유전자 관계 행렬(GRM)의 표준 유클리드 거리 커널을 유전자형의 역공분산에 기반한 마할라노비스 거리 커널로 대체한다.
• 고정효과 모델에서 마할라노비스 GRM를 사용할 때 표현형을 유전자형 조건부로 한 조건부 분산으로 정의된 새로운 유전성 측정법인 $C$-유전성을 제안한다.
• 마할라노비스 GRM를 사용하여 총 및 분할 유전성의 최대우도 추정기를 제안하며, 일관성과 점근 정규성을 보장한다.
• 추정기의 이론적 성질을 유도하며, 커널 행렬의 트레이스 함수를 포함한 폐쇄형 표현식을 갖는 점근 정규성과 함께 유도한다.
• 수치 시뮬레이션을 통해 방법의 성능을 검증하고, LD 하에서의 편향 감소를 시각화한다.
• 마할라노비스 커널 하에서 고정효과 모델과 랜덤효과 모델이 동치가 되며, 유전적 효과 모델링에 대한 오랜 쟁의 문제를 해결한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 표준 GRM 기반 LMM 유전성 추정에서 유클리드 거리 커널을 사용할 경우 연합 불균형(LD) 하에서 모형 오특함과 편향이 발생하는가?
• RQ2 마할라노비스 거리 기반 GRM는 이러한 편향을 제거하고 유전성 추정의 일관성을 향상시킬 수 있는가?
• RQ3 분할 유전성은 어떻게 재정의할 수 있는가? 마할라노비스 커널과 일관되고 LD에 강건한 방식으로.
• RQ4 마할라노비스 GRM를 사용할 경우 고정효과 모델과 랜덤효과 모델 간의 이론적 관계는 무엇인가?
• RQ5 마할라노비스 커널 기반 최대우도 추정기의 유전성 추정은 일관성과 점근 정규성을 갖는가?

주요 결과

• 마할라노비스 커널 기반 GRM는 연합 불균형과 비균일한 유전자 변이 분포로 인한 모형 불일치 문제를 해결한다.
• 마할라노비스 GRM를 사용한 고정효과 모델 하에서 조건부 분산으로 정의된 제안된 $C$-유전성 측정법은 단일 프레임워크 내에서 총 유전성과 분할 유전성을 통합한다.
• 마할라노비스 GRM 기반 유전성 최대우도 추정기는 일관성과 점근 정규성을 갖으며, 커널 행렬의 트레이스 함수를 포함한 폐쇄형 점근 분산 표현식을 갖는다.
• 마할라노비스 커널 하에서 고정효과 모델과 랜덤효과 모델은 동치가 되며, 오랜 기간 동안 제기된 유전적 효과 모델링에 대한 논란을 해결한다.
• 수치 시뮬레이션을 통해 마할라노비스 기반 방법이 고밀도 LD 하에서 표준 유클리드 커널 방법에 비해 유전성 추정의 편향을 감소시키는 것으로 확인되었다.
• 이 방법은 분할 유전성 추정이 일관되며, 이전 방법에서 LD 하에서 관찰된 동일한 불일치 문제를 겪지 않음을 보장한다.