[논문 리뷰] The modelling of COVID19 pathways sheds light on mechanisms, opportunities and on controversial interpretations of medical treatments. v2

Maria Luisa Chiusano|arXiv (Cornell University)|2020. 03. 25.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 57인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 레닌-알도스테론계(RAS)를 중심으로 한 시스템 생물학 모델을 제안하며, ACE2를 통한 바이러스 침입과 질병 기전을 연결한다. 기존의 분자 경로를 통합함으로써, 질병의 심각도에 대한 ACE 억제제와 ARB의 역할 및 성별 격차와 같은 논란이 있는 문제들을 명확히 하며, 표적 치료 전략과 진단 통찰을 위한 프레임워크를 제공한다.

ABSTRACT

The new coronavirus (2019-nCoV or SARS-CoV2), inducing the current pandemic disease (COVID-19) and causing pneumoniae in humans, is dramatically increasing in epidemic scale since its first appearance in Wuhan, China, in December 2019. The first infection from epidemic coronaviruses in 2003 fostered the spread of an overwhelming amount of related scientific efforts. The manifold aspects that have been raised, as well as their redundancy offer precious information that has been underexploited and needs to be critically re-evaluated, appropriately used and offered to the whole community, from scientists, to medical doctors, stakeholders and common people. These efforts will favour a holistic view on the comprehension, prevention and development of strategies (pharmacological, clinical etc) as well as common intervention against the new coronavirus spreading. Here we describe a model that emerged from our analysis that was focused on the Renin Angiotensin System (RAS) and the possible routes linking it to the viral infection. because the infection is mediated by the viral receptor on human cell membranes Angiotensin Converting Enzyme (ACE2), which is a key component in RAS signalling. The model depicts the main pathways determining the disease and the molecular framework for its establishment, and can help to shed light on mechanisms involved in the infection. It promptly gives an answer to some of the controversial, and still open, issues concerning predisposing conditions and medical treatments that protect from or favour the severity of the disease (such as the use of ACE inhibitors or ARBs/sartans), or to the sex related biases in the affected population. The model highlights novel opportunities for further investigations, diagnosis and appropriate intervention to understand and fight COVID19.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 감염과 레닌-알도스테론계(RAS)에 관한 기존 지식을 통합하여 통합된 분자 모델을 구축하는 것.
• 기저 질환을 가진 환자에서 ACE 억제제와 ARB 사용과 관련된 논란을 해결하는 것.
• COVID-19의 심각도에 대한 성별 격차의 생물학적 기반을 설명하는 것.
• 치료 개발을 위한 새로운 분자 타겟과 간섭 지점들을 규명하는 것.
• 팬데믹 기간 동안 임상의, 연구자 및 공중보건 이해관계자들이 의사결정을 내리는 데 도움이 되는 시스템 수준의 프레임워크를 제공하는 것.

제안 방법

• 레닌-알도스테론계(RAS)를 중심 조절 네트워크로 삼는 경로 기반 모델 구축.
• 인간 세포막에 존재하는 ACE2 수용체를 통한 바이러스 침입 메커니즘을 RAS 신호 전달 경로에 통합하는 것.
• SARS-CoV-2, ACE2 및 하류 RAS 성분(예: 아نجի오텐신 II, 브라키키닌, 염증 매개물질 등) 간의 핵심 분자 상호작용을 매핑하는 것.
• 기저 질환, 약물 효과, 성별 격차와 관련된 기존 실험 및 임상 데이터를 활용하여 모델 예측의 타당성을 검증하는 것.
• 시스템 생물학 원리를 적용하여 병리 진행 및 치료 영향을 시뮬레이션하는 것.
• SARS-CoV(2003)에 관한 이전 연구를 참조하여 SARS-CoV-2의 병원성 및 치료 반응을 설명하는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 SARS-CoV-2는 ACE2 수용체를 어떻게 이용하여 감염을 유도하고 RAS 경로를 기능 장애 상태로 이끌까?
• RQ2 ACE 억제제와 ARB가 COVID-19 환자에서 관찰되는 보호적 또는 해로운 영향을 미치는 기전적 기반은 무엇인가?
• RQ3 남성 환자에서 여성 대비 더 높은 감염 위험과 심각도를 보이는 이유는 무엇인가?
• RQ4 RAS 네트워크 내에서 치료 개입에 가장 유망한 분자 노드는 무엇인가?
• RQ5 RAS와 바이러스 병원성에 관한 기존 지식을 어떻게 통합하여 임상 의사결정을 위한 예측 모델로 만들 수 있는가?

주요 결과

• 모델은 SARS-CoV-2가 ACE2에 결합함으로써 ACE2의 발현이 감소하고, 이로 인해 보호 작용을 하는 RAS 경로가 손상되며, 아نج이오텐신 II의 축적으로 인한 염증 반응이 촉진됨을 시사한다.
• 모델은 ACE 억제제와 ARB가 질병의 심각도를 악화시키지 않으며, 오히려 ACE2 발현을 증가시켜 보호 효과를 가질 수 있음을 설명한다.
• 성별 격차는 여성에서 ACE2의 기저 발현 수준이 높고, 에스트로겐에 의한 RAS 조절 기전이 더 활성화되어 있어 기계적으로 연관되어 있다.
• 모델은 심한 경우에 브라키키닌 폭주와 내피 기능 장애가 급성 호흡기 증후군(ARDS)의 주요 기여 요소임을 규명한다.
• RAS 중심의 프레임워크는 고혈압 및 당뇨병과 같은 기저 질환이 심각한 결과의 위험 요인으로 작용하는 이유를 시스템 수준에서 설명한다.
• 모델은 향후 약물 개발을 위한 ACE2 조절, 아نج이오텐신 II 수용체 조절, 브라키키닌 경로 조절과 같은 잠재적 치료 타겟을 강조한다.