[논문 리뷰] The network architecture of the human brain is modularly encoded in the genome

Maxwell A. Bertolero, Ann S. Blevins외 6명|arXiv (Cornell University)|2019. 05. 18.

Functional Brain Connectivity Studies참고 문헌 54인용 수 6

한 줄 요약

이 연구는 인간 뇌 기능적 연결성이 유전체에 모듈러하게 저장되어 있음을 밝혀내며, 유전자 공발현 패tern과 SNPs가 구조적 연결성보다 뇌 영역의 연결성 예측에 더 강력하게 기여한다. 특히 뇌 영역의 유전자 서명은 네트워크 역할—특히 연결 허브—와 일치하며, 공발현 유전자에서의 SNPs는 연결성의 변동성을 더 잘 설명하고 인지 성능, 유전성, 진화와 관련이 있다.

ABSTRACT

The form of genotype-phenotype maps are typically modular. However, the form of the genotype-phenotype map in human brain connectivity is unknown. A modular mapping could exist, in which distinct sets of genes' coexpression across brain regions is similar to distinct brain regions' functional or structural connectivity, and in which single nucleotide polymorphisms (SNPs) at distinct sets of genes alter distinct brain regions' functional or structural connectivity. Here, we leverage multimodal human neuroimaging, genotype, and post-mortem gene expression datasets to determine the form of the genotype-phenotype map of human brain connectivity. Across multiple analytic approaches, we find that both gene coexpression and SNPs are consistently more strongly related to functional brain connectivity than to structural brain connectivity. Critically, network analyses of genes and brain connectivity demonstrate that different sets of genes account for the connectivity of different regions in the brain. Moreover, the genetic signature of each brain region reflects its community affiliation and role in network communication. Connector hubs have genetic signatures that are similarly connector-like, in that they are representative of the genetic signature of nodes in multiple other modules. Remarkably, we find a tight relationship between gene coexpression and genetic variance: SNPs that are located at the genes whose coexpression is similar to a region's connectivity across cortex tend to predict more variance in that region's connectivity across subjects than SNPs at other genes. Finally, brain regions whose connectivity are well explained by gene coexpression and genetic variance (SNPs) also display connectivity variance across subjects that tracks variance in human performance on cognitively demanding tasks, heritability, development, and evolutionary expansion.

연구 동기 및 목표

• 인간 뇌 연결성에서 유전자형-표현형 지도의 형태를 규명하기 위해.
• 다른 유전자 공발현 모듈이 기능적 또는 구조적 뇌 네트워크 모듈과 대응하는지 조사하기 위해.
• 특정 유전자에서의 SNPs가 지역 뇌 연결성의 변동성을 예측하는지 평가하기 위해.
• 유전자 서명, 네트워크 역할(예: 연결 허브) 및 인지 성능 간의 관계를 검토하기 위해.
• 연결성의 유전적 변동성이 유전성, 발달, 진화적 확장과 어떻게 관련되는지 탐색하기 위해.

제안 방법

• 다양한 모odal 데이터 통합: 사체에서의 유전자 발현, 기능적 및 구조적 뇌 영상, 인간 피실험자에서의 유전자형 데이터.
• 사체 전사체 데이터를 이용해 뇌 영역 간 유전자 공발현 네트워크 계산.
• 편안 상태 fMRI 및 확산 MRI 데이터로부터 기능적 및 구조적 뇌 연결성 행렬 구축.
• 네트워크 분석을 적용해 모듈러 뇌 커뮤니티를 식별하고 허브 영역(특히 연결 허브)을 특성화.
• 특정 지역의 연결성과 일치하는 공발현 패턴을 보이는 유전자에서의 SNPs가 개인 간 해당 지역의 연결성 변동성에 더 큰 기여를 하는지 검증하기 위한 통계 모델링.
• 유전적 변동성, 연결성 변동성, 인지 작업 성능, 유전성, 발달 궤적, 진화적 확장과 같은 표현형 측정치 간 상관 분석.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 유전자 공발현 패턴이 기능적 뇌 네트워크 모듈과 대응하는 모듈러한 유전자형-표현형 지도가 존재하는가?
• RQ2 특정 뇌 영역의 연결성과 유사한 공발현 패턴을 보이는 유전자에서의 SNPs가 그 영역의 기능적 연결성 변동성에 더 큰 기여를 하는가?
• RQ3 뇌 영역의 유전자 서명이 연결 허브와 같은 네트워크 역할을 반영하는가?
• RQ4 유전자 공발현과 SNPs가 기능적 연결성의 변동성을 설명하는 데 기여하는 정도가 인지 성능과 어떻게 관련되는가?
• RQ5 연결성의 변동성, 유전성, 발달, 진화적 확장이 유전적 변동성과 얼마나 공변하는가?

주요 결과

• 모든 분석 접근법에서 유전자 공발현과 SNPs는 구조적 뇌 연결성보다 기능적 뇌 연결성과 더 강하게 관련되어 있다.
• 다른 유전자 집합이 서로 다른 뇌 영역의 연결성에 기여하며, 이는 네트워크 조직의 모듈러한 유전적 코딩을 시사한다.
• 각 뇌 영역의 유전자 서명은 그 소속 커뮤니티와 네트워크 통신 역할을 반영하며, 연결 허브 영역은 다수의 모듈에 해당하는 유전자 서명을 가진다.
• 특정 영역의皮질 연결성과 일치하는 공발현 패턴을 보이는 유전자에 위치한 SNPs는 다른 유전자에 비해 해당 영역의 기능적 연결성 변동성에 더 큰 기여를 한다.
• 유전자 공발현과 SNPs가 높은 설명력을 보이는 뇌 영역은 인지 성능, 유전성, 발달 변화, 진화적 확장과의 변동성 공존을 보인다.