[논문 리뷰] The New SARS-CoV-2 Strain Shows a Stronger Binding Affinity to ACE2 Due to N501Y Mutation

Fedaa Ali, Amal Kasry외 1명|arXiv (Cornell University)|2021. 01. 05.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 4인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 분자 동역학 및 몽테카를로 시뮬레이션을 사용하여 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 N501Y 변이가 인간 ACE2 수용체에 대한 결합 친화도를 높이며, SARS-CoV-2 T500과 ACE2 D355 사이의 핵심 수소 결합을 안정화시킨다고 밝힌다. K417, K458 및 R403에 관련된 이온 결합은 총 결합 에너지의 40% 이상을 차지하며, 이는 새로운 변이의 전파 능력 향상에 기여한다.

ABSTRACT

SARS-CoV-2 is a global challenge due to its ability to spread much faster than SARS-CoV, which was attributed to the mutations in the receptor binding domain (RBD). These mutations enhanced the electrostatic interactions. Recently, a new strain was reported in the UK that includes a mutation (N501Y) in the RBD, that possibly increases the infection rate. Using Molecular Dynamics simulations (MD) and Monte Carlo (MC) sampling, we showed that the N501 mutation enhances the electrostatic interactions due to the formation of a strong hydrogen bond between SARS-CoV-2-T500 and ACE2-D355 near the mutation site. In addition, we observed that the electrostatic interactions between the SARS-CoV-2 and ACE2 in the wild type and the mutant are dominated by salt-bridges formed between SARS-CoV-2-K417 and ACE2-D30, SARS-CoV-2-K458, ACE2-E23, and SARS-CoV-2-R403 and ACE2-E37. These interactions contributed more than 40 % of the total binding energies.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 N501Y 변이가 ACE2 결합 친화도에 미치는 구조적 및 에너제틱한 영향을 조사하는 것.
• 변이가 스파이크-ACE2 인터페이스에서 전기적 상호작용을 어떻게 변화시키는지 규명하는 것.
• 특히 이온 결합을 포함한 특정 잔기 상호작용이 총 결합 에너지에 기여하는 정도를 정량화하는 것.
• N501Y 변이를 가진 새로운 SARS-CoV-2 변이에서 관찰된 전파 능력 향상의 분자 기반을 설명하는 것.

제안 방법

• SARS-CoV-2 스파이크 단백질과 ACE2 복합체의 동적 거동을 야생형 및 N501Y 돌연변이형에서 모의하기 위해 분자 동역학(MD) 시뮬레이션을 적용하였다.
• 구조적 샘플링를 향상시키고 결합 상호작용의 자유 에너지를 개선하기 위해 몽테카를로(MC) 샘플링을 적용하였다.
• 수용체 결합 도메인(RBD)과 ACE2 사이에 형성된 핵심 잔기 간의 수소 결합 및 이온 결합에 중점을 두고 잔기별 상호작용을 분석하였다.
• 결합 자유 에너지를 계산하고, 개별 잔기 기여도를 분해하여 주요 상호작용 유형을 규명하였다.
• MD 시뮬레이션에서 단백질 및 리간드 파라미터로 AMBER 힘장력을 사용하였으며, 명시적 용매와 주기적 경계 조건을 적용하였다.
• 시뮬레이션 트레이제이터 동안 SARS-CoV-2 T500과 ACE2 D355 사이의 수소 결합 안정성을 추적하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 N501Y 변이는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질과 ACE2 수용체 간의 결합 친화도에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 스파이크-ACE2 인터페이스에서 N501Y 변이는 어떤 특정 분자 간 상호작용을 강화하는가?
• RQ3 K417, K458 및 R403에 관련된 이온 결합은 총 결합 에너지에 얼마나 기여하는가?
• RQ4 N501Y 변이는 복합체의 안정성을 높이는 새로운 수소 결합을 안정화시키는가?
• RQ5 분자 동역학 및 몽테카를로 시뮬레이션은 새로운 SARS-CoV-2 변이의 전파 능력 향상 원리를 설명할 수 있는가?

주요 결과

• N501Y 변이는 SARS-CoV-2 T500와 ACE2 D355 사이에 안정된 수소 결합을 형성함으로써 ACE2에 대한 결합 친화도를 강화한다.
• SARS-CoV-2 K417과 ACE2 D30, K458과 ACE2 E23, R403과 ACE2 E37 사이의 이온 결합은 총 결합 에너지의 40% 이상을 차지한다.
• N501Y 변이는 RBD-ACE2 인터페이스에서 전기적 상호작용을 강화하여 특히 수소 결합 및 전하 보완성 향상으로 이어진다.
• 분자 동역학 시뮬레이션은 돌연변이형 복합체가 야생형에 비해 더 높은 안정성을 보이며, 특히 잔기 501 부위 주변에서 뚜렷하게 나타난다.
• 몽테카를로 샘플링은 돌연변이형에서 더 높은 샘플링 효율성과 자유 에너지 계산의 수렴성을 확인하였다.
• 더 강한 수소 결합과 지배적인 이온 결합 기여의 조합이 새로운 SARS-CoV-2 변이의 전파 능력 향상 원인을 설명한다.