[논문 리뷰] The pattern and distribution of deleterious mutations in maize

Sofiane Mezmouk, Jeffrey Ross‐Ibarra|arXiv (Cornell University)|2013. 08. 02.

Evolution and Genetic Dynamics참고 문헌 42인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 고밀도 유전자형 분석 데이터를 활용해 옥수수에서 유전자 서열에 해로운 변이의 전장 게놈 스캔을 처음으로 수행한다. 대부분 예측된 해로운 SNP는 낮은 빈도를 보이며, 이러한 변이를 지닌 유전자들은 복합 형질과 유의미하게 관련되어 있다—이것은 이형성 모델에서 이형성의 원인이 서로 다른 인브리드 라인 간에 열성 해로운 대립유전자들이 보완되어 나타나는 것임을 강력히 뒷받iesen다.

ABSTRACT

Most non-synonymous mutations are thought to be deleterious because of their effect on protein sequence. These polymorphisms are expected to be removed or kept at low frequency by the action of natural selection, and rare deleterious variants have been implicated as a possible explanation for the "missing heritability" seen in many studies of complex traits. Nonetheless, the effect of positive selection on linked sites or drift in small or inbred populations may also impact the evolution of deleterious alleles. Here, we made use of genome-wide genotyping data to characterize deleterious variants in a large panel of maize inbred lines. We show that, in spite of small effective population sizes and inbreeding, most putatively deleterious SNPs are indeed at low frequencies within individual genetic groups. We find that genes showing associations with a number of complex traits are enriched for deleterious variants. Together these data are consistent with the dominance model of heterosis, in which complementation of numerous low frequency, weak deleterious variants contribute to hybrid vigor.

연구 동기 및 목표

• 고밀도 유전자형 분석 데이터를 활용하여 옥수수 게놈 전반에 걸친 해로운 돌연변이의 빈도와 분포를 규명하는 것.
• 해로운 변이를 지닌 유전자가 유전체 연관 분석(GWAS)에서 복합 농업 형질과 관련되어 있는지 평가하는 것.
• 희귀이고 약한 해로움을 지닌 대립유전자들이 옥수수의 이형성에 기여하는 정도를 평가하며, 특히 우세 모델을 중심으로 분석하는 것.
• 인구 구조, 자가 수분, 선택 압력이 옥수수에서 해로운 변이의 진화적 역학에 어떻게 영향을 미치는지 조사하는 것.
• 인 비트로 예측된 해로운 변이의 잠재적 활용 가능성을 통해 옥수수의 육종가치 및 조합능력 예측 정확도 향상에 기여할 수 있는지 탐색하는 것.

제안 방법

• 옥수수 인브리드 라인 대규모 패널의 전장 게놈 유전자형 데이터를 활용하여 게놈 전반의 단일 염기 다형성(SNPs)을 식별하는 것.
• 진화적 보존성과 단백질 구조 영향을 기반으로 비동일 아미노산 치환 SNP를 해로운 것으로 분류하기 위해 인 비트로 예측 도구를 적용하는 것.
• 유전적 집단 간 및 내부에서 SNP 빈도 분포를 분석하여 자가 수분과 효율적 인구 크기의 영향을 평가하는 것.
• 14개의 복합 형질에 대해 유전체 연관 분석(GWAS)을 수행하여 관련 유전자위에서 해로운 SNP의 농축 여부를 검증하는 것.
• 통계적 검정을 통해 유의미성을 평가하기 위해 예측된 해로운 SNP를 지닌 유전자 집단과 무작위 유전자 집단 간의 유전자 수준 농축 검정을 수행하는 것.
• 기대치, SNP 밀도, 또는 희귀 해로운 대립유전자와의 합성 연관성 때문인지 평가하기 위해 기호 검정과 상관 분석을 수행하는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 옥수수 인브리드 라인에서 예측된 해로운 비동일 아미노산 치환 SNP의 빈도 분포는 어떻게 되며, 자가 수분과 작은 효율적 인구 크기의 영향을 받는가?
• RQ2 복합 농업 형질과 관련된 유전자들이 배경 수준에 비해 해로운 변이를 더 많이 지니는가?
• RQ3 희귀이고 낮은 빈도의 해로운 SNP가 옥수수의 형질 변이에 기여하는 정도는 어떠한가, 특히 이형성의 맥락에서?
• RQ4 형질 연관 유전자에 해로운 변이가 농축된 현상은 SNP 밀도나 연관성 분포와 같은 혼란 요인 때문인가?
• RQ5 인 비트로 예측된 해로운 변이가 옥수수의 육종가치 및 조합능력 예측 정확도 향상에 기여할 수 있는가?

주요 결과

• 옥수수 인브리드 라인에서 예상되는 해로운 비동일 아미노산 치환 SNP의 대부분은 낮은 빈도를 보이며, 작은 효율적 인구 크기와 자가 수분에도 불구하고 청소 선택의 결과로 일관된다.
• 식물 높이, 수확량, 테슬링까지의 일수와 같은 복합 형질과 관련된 유전자들은 해로운 SNP에 유의미하게 농축되어 있으며(5–45%), 전체 식물 수확량과 테슬링까지의 일수에서 통계적 유의성이 있다.
• 유전자 수준에서, 형질 연관 유전자 집단 내에서 예측된 해로운 SNP를 지닌 유전자에 강력하고 통계적으로 유의미한 농축(인구 A에서 p = 3 × 10⁻⁵, 인구 B에서 p = 0.01)이 관찰되었다.
• 낮은 빈도의 동일 아미노산 치환 SNP에서는 농축이 관찰되지 않아(p ≈ 1), 신호가 SNP 밀도나 연관성의 산물이 아니라 해로운 단백질 서열 변이에 특화되어 있음을 시사한다.
• 유전자당 총 SNP 수와 유의미한 연관성 수 사이의 상관계수는 낮다(r ≤ 0.2)로, 농축 현상이 유전자 크기나 SNP 수에 의해 유도된 것이 아님을 시사한다.
• 결과는 이형성의 우세 모델을 지지하며, 서로 다른 인브리드 라인 간에 열성 해로운 대립유전자들이 보완되어 이형성에서 유리한 효과가 나타나는 것이며, 이는 이형접합체에서 해로운 영향이 가림을 받기 때문이다.