[논문 리뷰] The Safe Logrank Test: Error Control under Continuous Monitoring with Unlimited Horizon

J.A. teSchure, Marcela Pérez외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 06. 25.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 33인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 비례 위험 모형 하에서 임의의 시간에 정지하거나 계속할 수 있도록 보장하면서 사전에 최대 표본 크기를 지정하지 않고도 유형 I 오류 통제를 보장하는 E-변수와 비음수 마틴갈을 기반으로 한 안전한 로그랭 테스트를 소개한다. 이는 언제라도 유효한 추론, 신뢰 구간 시퀀스, 누적 메타분석을 가능하게 하며, 유의미한 정지 영역에서 오브라이언-플레밍 알파-스펜딩 함수와 유사한 성능을 보이며, 유의미한 정지에 의해 통계적 검정력이 100%에 가까워질 수 있다.

ABSTRACT

We introduce the safe logrank test, a version of the logrank test that provides type-I error guarantees under optional stopping and optional continuation. The test is sequential without the need to specify a maximum sample size or stopping rule and allows for cumulative meta-analysis with Type-I error control. The method can be extended to define anytime-valid confidence intervals. All these properties are a virtue of the recently developed martingale tests based on E-variables, of which the safe logrank test is an instance. We demonstrate the validity of the underlying nonnegative martingale in a semiparametric setting of proportional hazards and show how to extend it to ties, Cox' regression and confidence sequences. Using a Gaussian approximation on the logrank statistic, we show that the safe logrank test (which itself is always exact) has a similar rejection region to O'Brien-Fleming alpha-spending but with the potential to achieve 100% power by optional continuation. Although our approach to study design requires a larger sample size, the expected sample size is competitive by optional stopping.

연구 동기 및 목표

• 선택적 정지나 계속 여부가 적응적으로 결정될 경우 로그랭 테스트를 사용한 순차적 임상 시험에서의 유형 I 오류 통제 부족 문제를 해결하기 위해.
• 고정된 표본 크기나 정지 규칙 없이도 강력한 오류 통제를 유지할 수 있는 방법을 개발하기 위해.
• 반모수적 비례 위험 조건 하에서 누적 메타분석과 언제라도 유효한 신뢰 구간을 지원할 수 있도록 로그랭 테스트를 확장하기 위해.
• 결합된 설정, 예를 들어 연결된 사건 시간과 코ックス 회귀 모형을 포함한 일반적인 상황에서도 정확하고 유효한 유지 보장을 위해.
• 선택적 계속을 통해 높은 통계적 검정력을 달성하면서도 기존 설계와 경쟁 가능한 기대 표본 크기를 유지할 수 있음을 보여주기 위해.

제안 방법

• 비례 위험 조건 하에서 로그랭 통계량으로부터 유도된 E-변수를 사용하여 비음수 마틴갈을 구성하는 데 기반한다.
• 순차 분석 이론을 E-변수 기반으로 적용하여, 정지 또는 계속 시간이 언제이든 간에 유형 I 오류 통제를 보장한다.
• 사건 시간이 연결되어 있을 경우를 다루기 위해 마틴갈 구성에서 스코어 통계량과 분산 추정량을 조정한다.
• 부분 우도 스코어에 동일한 E-변수 프레임워크를 적용하여 코ックス 회귀 모델로 일반화한다.
• 동일한 기반 마틴갈을 사용하여 언제라도 유효한 신뢰 구간 시퀀스를 구성하여 모든 정지 시점에서 신뢰도를 보장한다.
• 로그랭 통계량의 가우시안 근사가 오브라이언-플레밍 알파-스펜딩 함수의 기각 영역과 유사함을 보여주기 위해 사용된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 최대 표본 크기를 사전에 지정하지 않고도 선택적 정지나 계속 여부가 있을 경우 로그랭 테스트를 언제나 유효하게 만들 수 있는가?
• RQ2 반모수적 비례 위험 조건 하에서 시간-이벤트 데이터의 순차적 분석에서 어떻게 하면 유형 I 오류 통제를 유지할 수 있는가?
• RQ3 정확한 오류 통제를 유지하면서 누적 메타분석과 언제라도 유효한 신뢰 구간을 지원할 수 있는가?
• RQ4 안전한 로그랭 테스트와 오브라이언-플레밍 같은 전통적 알파-스펜딩 함수 사이의 관계는 무엇인가?
• RQ5 선택적 정지 조건 하에서 안전한 로그랭 테스트의 기대 표본 크기는 기존 설계와 비교해 어떻게 되는가?

주요 결과

• 안전한 로그랭 테스트는 무제한 모니터링 기간 동안 어떤 정지 또는 계속 규칙이 적용되더라도 정확한 유형 I 오류 통제를 유지한다.
• 이 방법은 오류 통제를 훼손하지 않고 누적 메타분석과 언제라도 유효한 신뢰 구간 시퀀스를 지원한다.
• 안전한 로그랭 테스트의 기각 영역은 오브라이언-플레밍 알파-스펜딩 함수와 형태가 유사하여 강력한 빈도주의 성질을 확보한다.
• 선택적 계속을 통해 대립가설 하에서 검정력이 100%에 근접하게 향상될 수 있다.
• 초기 표본 크기가 다소 크지만, 선택적 정지 조건 하에서 기대 표본 크기는 기존 방법과 경쟁 가능하다.
• 마틴갈 기반 E-변수를 통해 연결된 사건 시간, 코克斯 회귀, 일반적인 반모수적 설정으로의 확장이 가능하다.