[논문 리뷰] The shrinking human protein coding complement: are there now fewer than 20,000 genes?

Iakes Ezkurdia, David Juan외 7명|arXiv (Cornell University)|2013. 12. 26.

Machine Learning in Bioinformatics참고 문헌 53인용 수 8

한 줄 요약

이 연구는 단백질체 데이터와 진화적 보존성, 게놈 특성들을 통합하여 인간 단백질 코딩 유전자 수를 재평가하며, 펩타이드 검출 부족과 낮은 보존성으로 인해 2,001개 유전자가 비코딩일 가능성이 높다고 규명한다. 저자들은 이러한 가역적 비코딩 유전자들을 제외함으로써 현재의 단백질 코딩 유전자 목록을 20,000개 이하로 줄일 것을 제안한다.

ABSTRACT

Determining the full complement of protein-coding genes is a key goal of genome annotation. The most powerful approach for confirming protein coding potential is the detection of cellular protein expression through peptide mass spectrometry experiments. Here we map the peptides detected in 7 large-scale proteomics studies to almost 60% of the protein coding genes in the GENCODE annotation the human genome. We find that conservation across vertebrate species and the age of the gene family are key indicators of whether a peptide will be detected in proteomics experiments. We find peptides for most highly conserved genes and for practically all genes that evolved before bilateria. At the same time there is almost no evidence of protein expression for genes that have appeared since primates, or for genes that do not have any protein-like features or cross-species conservation. We identify 19 non-protein-like features such as weak conservation, no protein features or ambiguous annotations in major databases that are indicators of low peptide detection rates. We use these features to describe a set of 2,001 genes that are potentially non-coding, and show that many of these genes behave more like non-coding genes than protein-coding genes. We detect peptides for just 3% of these genes. We suggest that many of these 2,001 genes do not code for proteins under normal circumstances and that they should not be included in the human protein coding gene catalogue. These potential non-coding genes will be revised as part of the ongoing human genome annotation effort.

연구 동기 및 목표

• 단백질체 증거와 진화적 보존성을 활용하여 인간 단백질 코딩 유전자 조합을 재평가하기.
• 약한 또는 검출되지 않는 펩타이드로 인해 잘못 분류된 단백질 코딩 유전자를 식별하기.
• 다른 종 간 보존성과 단백질 유사 모티프와 같은 핵심 단백질 코딩 특성 부족을 이유로 인간 게놈 애너테이션을 개선하기.
• 진짜 단백질 코딩 유전자와 비코딩 또는 페우도지닉 전사체를 구분하는 체계적 프레임워크를 제공하기.
• 일반 생물학적 조건에서 단백질 코딩 기준을 충족하지 못하는 유전자들을 식별하여 인간 게놈 애너테이션의 지속적 노력에 기여하기.

제안 방법

• GENCODE 인간 게놈 애너테이션에 대해 일곱 개의 대규모 단백질체 연구에서 유도된 펩타이드를 매핑하여 단백질 발현을 평가하기.
• 척추동물 간 진화적 보존성과 유전자 가문 연령을 단백질 코딩 잠재력의 지표로 사용하기.
• 약한 보존성, 단백질 기능 부재, 애매한 데이터베이스 애너테이션 등 19개의 비단백질 유사 특성(예: 낮은 펩타이드 검출 빈도와 관련)을 규명하기.
• 이러한 특성에 기반해 펩타이드 증거가 최소한인 2,001개의 후보 비코딩 유전자 목록을 작성하기.
• 이러한 후보 유전자들의 기능적 및 진화적 행동을 알려진 단백질 코딩 유전자 및 비코딩 유전자와 비교 분석하기.
• 유전체 전반에서 보존성, 유전자 연령, 펩타이드 검출 빈도 간의 상관관계를 통계적 분석으로 평가하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 최근의 단백질체 및 진화적 데이터를 고려할 때 인간 게놈 내 단백질 코딩 유전자 수가 20,000개 이하일 수 있는가?
• RQ2 마스스펙트로미터리 실험에서 낮거나 검출되지 않는 펩타이드 검출을 예측하는 게놈 특성은 무엇인가?
• RQ3 진화적 보존성과 유전자 가문 연령은 검출 가능한 단백질 발현과 어떻게 관련이 있는가?
• RQ4 비단백질 유사 특성을 지닌 유전자가 비코딩 RNA보다 단백질 코딩 유전자와 더 유사하게 행동하는가?
• RQ5 진짜 단백질 코딩 유전자와 비코딩 또는 페우도지닉 전사체를 구분하는 체계적 프레임워크를 개발할 수 있는가?

주요 결과

• 연구에서 규명된 2,001개의 후보 비코딩 유전자 중 펩타이드가 검출된 비율은 오직 3%에 불과하다.
• bilateral radiations 이후에 진화한 유전자 중에서 다른 종 간 보존성이 없는 유전자들은 거의 펩타이드 검출이 없으며, 이는 낮은 단백질 코딩 잠재력의 징후로 나타난다.
• 높은 보존성을 지닌 유전자와 고대 유전자 가문(전-bilateria)에서 유래한 유전자들은 강한 펩타이드 검출을 보이며, 이는 단백질 코딩 상태를 지지한다.
• 약한 보존성, 단백질 도메인 부재, 애매한 데이터베이스 애너테이션 등 19개의 특정 게놈 특성이 낮은 펩타이드 검출을 강력하게 예측하는 지표로 규명되었다.
• 현재 인간 단백질 코딩 목록에 포함된 유전자 중 이러한 특성을 지닌 유전자들은 대부분 功能적 단백질 코딩 유전자로 간주되기 어렵다.
• 저자들은 인간 단백질 코딩 유전자 수를 하향 조정해야 하며, 최종 수는 20,000개 이하일 가능성이 높다고 결론을 내린다.