[논문 리뷰] The structure of MESSI biological systems

Mercedes Pérez Millán, Alicia Dickenstein|arXiv (Cornell University)|2016. 12. 27.

Protein Structure and Dynamics인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 중간체를 포함하는 효소-기질 또는 스위치 반응을 갖는 후성변화 네트워크인 MESSI 시스템을 소개하며, 질량작용 속도 법칙 하에서 그들이 보존적임을 증명하고 안정 상태의 명시적 유리수 매개변수화를 가능하게 한다. 주요 기여는 오리엔티드 매트로이드 이론을 활용해 다상태성 용량을 결정하는 알고리즘을 개발한 것으로, 특히 토릭 MESSI 시스템에 대해 적용되며 인산화 계열과 이중성 시스템에 응용된다.

ABSTRACT

We introduce a general framework for biological systems, called MESSI systems, that describe Modifications of type Enzyme-Substrate or Swap with Intermediates, and we prove general results based on the network structure. Many post-translational modification networks are MESSI systems. For example: the motifs in [Feliu and Wiuf (2012a)], sequential distributive and processive multisite phosphorylation networks, most of the examples in [Angeli et al. (2007)], phosphorylation cascades, two component systems as in [Kothamachu et al. (2015)], the bacterial EnvZ/OmpR network in [Shinar and Feinberg (2010)], and all linear networks. We show that, under mass-action kinetics, MESSI systems are conservative. We simplify the study of steady states of these systems by explicit elimination of intermediate complexes and we give conditions to ensure an explicit rational parametrization of the variety of steady states (inspired by [Feliu and Wiuf (2013a, 2013b), Thomson and Gunawardena (2009)]). We define an important subclass of MESSI systems with toric steady states [P\'erez Mill\'an et al. (2012)] and we give for MESSI systems with toric steady states an easy algorithm to determine the capacity for multistationarity. In this case, the algorithm provides rate constants for which multistationarity takes place, based on the theory of oriented matroids.

연구 동기 및 목표

• 효소-기질 또는 스위치 반응을 포함하고 중간체를 갖는 생물학적 네트워크의 일반적 프레임워크를 체계화하는 것, 이를 MESSI 시스템이라 칭한다.
• MESSI 시스템이 질량작용 속도 법칙 하에서 보존적임을 입증하여, 모든 궤적이 모든 양의 시간 동안 유한하고 정의됨을 보장한다.
• 중간 복합체를 제거함으로써 안정 상태 분석을 단순화하고, 안정 상태 다양체에 대한 명시적 유리수 매개변수화를 제공한다.
• 안정 상태 다양체가 토릭 다양체가 되는 MESSI 시스템의 부분집합을 식별하고, 다상태성 용량을 결정하는 알고리즘을 개발한다.
• 이 프레임워크를 실존하는 생물학적 시스템, 예를 들어 인산화 계열, 다중위치 인산화, EnvZ/OmpR과 같은 이중성 시스템 등에 적용한다.

제안 방법

• 종의 역할에 따라 핵심 복합체와 중간 복합체로 분할되는 네트워크 구조를 통해 MESSI 시스템을 정의한다.
• 질량작용 속도 법칙을 적용하고 중간 복합체 제거 기법을 사용하여 시스템을 핵심 네트워크로 단순화한다.
• 복합체 균형과 보존 법칙에서 유도된 이항식을 사용하여 안정 상태 다양체를 기술한다.
• 안정 상태가 토릭 다양체에 위치하는 s-toric MESSI 시스템의 개념을 도입하여 대수적 매개변수화를 가능하게 한다.
• 스토이히오메트릭 행렬의 서킷을 분석하고 오리엔티드 매트로이드 이론을 적용하여 다상태성 조건을 규명한다.
• 네트워크의 구조와 서킷의 부호 패턴을 이용하여 다상태성을 유도하는 반응 속도 상수를 식별하는 알고리즘을 개발한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 MESSI 시스템이 양의 안정 상태에 대해 유리수 매개변수화를 허용하는 구조적 조건은 무엇인가?
• RQ2 MESSI 시스템에서 중간 복합체를 체계적으로 제거하여 안정 상태 분석을 단순화할 수 있는 방법은 무엇인가?
• RQ3 어떤 네트워크 구조가 MESSI 시스템의 안정 상태 다양체가 토릭 다양체가 되도록 보장하는가?
• RQ4 MESSI 시스템이 다상태성을 나타낼 수 있는 기준은 무엇이며, 그러한 반응 속도 상수는 어떻게 명시적으로 구성할 수 있는가?
• RQ5 기존에 알려진 생물학적 네트워크, 예를 들어 인산화 계열과 이중성 시스템은 MESSI 프레임워크에 어떻게 통합되는가?

주요 결과

• MESSI 시스템은 질량작용 속도 법칙 하에서 보존적이며, 모든 궤적이 모든 양의 시간 동안 정의됨을 보장한다.
• MESSI 시스템의 안정 상태 다양체는 네트워크 구조에서 유도된 유리함수를 사용하여 명시적으로 매개변수화할 수 있다.
• s-toric MESSI 시스템의 경우, 양의 안정 상태는 토릭 다양체로 기술되며, 매개변수화는 반응 속도 상수의 단항식으로 주어진다.
• 주어진 MESSI 시스템이 다상태성을 나타낼 수 있는지 판단하는 알고리즘이 제공되며, 이는 스토이히오메트릭 행렬의 서킷 부호 패턴에 기반한다.
• 알고리즘은 오리엔티드 매트로이드 이론을 활용하여 다상태성이 발생하는 특정 반응 속도 상수를 식별한다.
• 이 프레임워크는 기존 결과를 재현하며, 그림 1(A)의 계열에서의 다상태성과 그림 1(B)의 계열에서의 단일상태성도 s-toric 시스템으로서 재확인한다.