[논문 리뷰] The Synthesizability of Molecules Proposed by Generative Models

Wenhao Gao, Connor W. Coley|arXiv (Cornell University)|2020. 02. 17.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 35인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 최신 딥 러닝 생성 모델이 생성한 분자의 합성 가능성에 대해 데이터 기반의 역합성 계획 도구(ASKCOS)를 사용하여 평가하며, 높은 점수를 받은 분자 중 많은 수가 실제로 합성 가능하지 않음을 밝혀낸다. 히ュ리스틱적 편향(특히 SCScore 또는 SA_Score 사용)이 합성 가능성 향상에 기여하지만, 목적 함수 성능이 저하됨을 입증하며, 새로운 알고리즘 개발이 노출된 분자의 새로운성, 성능 최적화, 합성 가능성의 균형을 이루는 데 필요하다는 점을 강조한다.

ABSTRACT

The discovery of functional molecules is an expensive and time-consuming process, exemplified by the rising costs of small molecule therapeutic discovery. One class of techniques of growing interest for early-stage drug discovery is de novo molecular generation and optimization, catalyzed by the development of new deep learning approaches. These techniques can suggest novel molecular structures intended to maximize a multi-objective function, e.g., suitability as a therapeutic against a particular target, without relying on brute-force exploration of a chemical space. However, the utility of these approaches is stymied by ignorance of synthesizability. To highlight the severity of this issue, we use a data-driven computer-aided synthesis planning program to quantify how often molecules proposed by state-of-the-art generative models cannot be readily synthesized. Our analysis demonstrates that there are several tasks for which these models generate unrealistic molecular structures despite performing well on popular quantitative benchmarks. Synthetic complexity heuristics can successfully bias generation toward synthetically-tractable chemical space, although doing so necessarily detracts from the primary objective. This analysis suggests that to improve the utility of these models in real discovery workflows, new algorithm development is warranted.

연구 동기 및 목표

• 최신 딥 러닝 생성 모델이 생성한 분자의 합성 가능성 평가.
• 생성 모델에서 유의미한 점수를 받은 분자 중 실제로 합성 불가능한 경우가 얼마나 자주 발생하는지 수치화.
• 후행 필터링, 학습 데이터 선택, 히ュ리스틱 목적 함수 수정 등 다양한 편향 전략의 효과 평가.
• 생성 모델에서 원하는 분자 성능 최적화와 합성 가능성 확보 간의 상호 갈등 관계 규명.
• 실제 신약 개발 워크플로우에서 더 실용적인 분자 설계를 가능하게 하기 위해 합성 가능성 요소를 분자 생성 파이프라인에 통합할 수 있는 새로운 알고리즘 개발의 필요성 제언.

제안 방법

• 저자들은 분자 생성 모델이 생성한 분자의 합성 가능성 평가를 위해 데이터 기반 컴퓨터 지원 합성 계획 도구인 ASKCOS를 사용한다.
• 그래프 기반 유전 알고리즘을 사용해 단순한 작업과 어려운 다목적 최적화(MPO) 작업 모두에서 생성된 분자에 대해 이 방법을 적용한다.
• 후행 필터링은 분자가 ASKCOS의 합성 가능성 필터를 통과하는지 테스트함으로써 적용된다.
• 학습 데이터 편향은 ChEMBL(68.3% 합성 가능)과 MOSES(89.8% 합성 가능)를 학습 데이터 소스로 사용하여 테스트한다.
• 히ュ리스틱 편향은 SCScore, SA_Score 또는 SMILES 길이를 기반으로 다중수를 조정하여 목적 함수를 수정함으로써 구현되며, 복잡하거나 드문 구조를 페널티 처리하기 위해 정규분포 및 시그모이드 함수를 사용한다.
• 편향 함수의 초모수는 최상위 10개 분자의 합성 가능성 비율과 평균 목적 함수 점수의 곱을 최대화하기 위해 30회 반복된 Tree Parzen Estimator(TPE) 베이지안 최적화를 통해 조정된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 최신 생성 모델이 제안한 분자 중 표준 벤치마크에서 높은 점수를 받았음에도 불구하고 실제로 합성 불가능한 경우는 얼마나 자주 발생하는가?
• RQ2 후행 필터링, 학습 데이터 선택, 또는 히ュ리스틱 편향 전략이 생성된 분자의 합성 가능성 향상에 얼마나 기여하는가?
• RQ3 분자 설계에서 목적 함수 최적화(예: 약리학적 유사성)를 극대화하는 것과 합성 가능성 확보 사이의 상호 갈등은 어느 정도인가?
• RQ4 SA_Score, SCScore, 또는 SMILES 길이 중 어떤 히ュ리스틱 점수가 분자 합성 가능성 향상에 가장 효과적이며, 동시에 주 목적 함수 성능을 크게 떨어뜨리지 않는가?
• RQ5 합성 가능성 요소를 생성 목적 함수에 통합함으로써 실제 신약 개발 워크플로우에서 더 실용적인 분자 설계를 이끌 수 있는가?

주요 결과

• ASKCOS를 통한 역합성 계획 분석 결과, 최신 생성 모델이 생성한 분자 중 상당수는 표준 벤치마크에서 높은 점수를 받았음에도 불구하고 실제로 합성 가능하지 않음.
• ASKCOS를 사용한 후행 필터링은 합성 가능한 분자의 수를 줄이지만, 합성 불가능한 분자 구조를 처음부터 생성하는 근본 원인을 해결하지 못함.
• 학습 데이터 편향은 합성 가능성 향상에 기여하며, MOSES(89.8% 합성 가능)가 ChEMBL(68.3% 합성 가능)보다 학습 소스로 더 우수함.
• SCScore 또는 SA_Score를 사용한 히ュ리스틱 편향은 합성 가능한 분자의 비율을 크게 높이지만, 상위 10개 분자의 평균 목적 함수 점수는 감소함.
• TPE 베이지안 최적화를 통해 SCScore 및 SA_Score 다중수의 최적 초모수를 도출하였으며, 목적 함수 성능과 합성 가능성 간의 균형 잡힌 조합이 가능함을 입증함.
• SMILES 길이는 합성 가능성 편향에 효과적이지 않음. 이 지표에 대해 의미 있는 초모수를 확보할 수 없었음.