[논문 리뷰] TIAger: Tumor-Infiltrating Lymphocyte Scoring in Breast Cancer for the TiGER Challenge

Adam Shephard, Mostafa Jahanifar외 7명|arXiv (Cornell University)|2022. 06. 23.

Cancer Immunotherapy and Biomarkers인용 수 5

한 줄 요약

TIAger는 효율적인-UNet 기반의 분할 및 탐지 모델을 사용하여 유방암 조직병리 슬라이드에서 종양 침윤 림프구(TILs) 점수를 자동으로 평가하는 딥러닝 파이프라인을 제안한다. 이 방법은 종양 및 간질 영역을 분할하고, 종양 간질 내 TILs를 식별하며, TILs 점수를 계산하여 생존 예측의 C-index가 0.719에 도달했으며, TiGER 챌린지의 초본 랭킹에서 1위를 기록했다.

ABSTRACT

The quantification of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) has been shown to be an independent predictor for prognosis of breast cancer patients. Typically, pathologists give an estimate of the proportion of the stromal region that contains TILs to obtain a TILs score. The Tumor InfiltratinG lymphocytes in breast cancER (TiGER) challenge, aims to assess the prognostic significance of computer-generated TILs scores for predicting survival as part of a Cox proportional hazards model. For this challenge, as the TIAger team, we have developed an algorithm to first segment tumor vs. stroma, before localising the tumor bulk region for TILs detection. Finally, we use these outputs to generate a TILs score for each case. On preliminary testing, our approach achieved a tumor-stroma weighted Dice score of 0.791 and a FROC score of 0.572 for lymphocytic detection. For predicting survival, our model achieved a C-index of 0.719. These results achieved first place across the preliminary testing leaderboards of the TiGER challenge.

연구 동기 및 목표

• 전체 슬라이드 이미지(WSIs)에서 유방암의 TILs 점수 평가를 위한 자동화되고 재현 가능한 파이프라인 개발.
• 병리의사가 수행하는 수동 TILs 평가의 변동성과 주관성을 제거하기 위해 객관적이고 컴퓨터 기반의 점수 평가 도입.
• HER2 양성 및 삼중음성 유방암(TNBC)에서 생존 예측에 높은 예측력을 지닌 TILs 점수 생성을 통한 예후 정확도 향상.
• TiGER 챌린지의 TILs 분할/탐지(L1) 및 생존 예측(L2) 랭킹에서 최신 기술 성능 달성.
• GitHub에 코드와 모델 가중치를 공개하여 재현 가능성 확보.

제안 방법

• 파이프라인은 이중 단계 접근법을 사용한다: 첫 번째로, WSIROIS 데이터셋에 기반한 효율적인-UNet 기반 모델을 통해 종양 및 간질 영역을 분할한다.
• TIL 탐지를 위해 세 개의 별도된 효율적인-UNet 모델을 학습시켜 림프구를 탐지하며, 1024×1024 픽셀 크기의 겹치는 패치에서 추론을 수행한다.
• 패치 수준의 탐지 출력은 평균화하여 앙상블 처리한 후, 임계값(0.3) 및 연결된 성분 분석을 통해 개별 림프구를 식별한다.
• 조직 영역을 평가하여 WSIs를 L1(ROIs < 5 mm²) 또는 L2(전체 WSI ≥ 5 mm²)로 분류하며, L2에서는 형태학적 연산과 델로아뉴 삼각분할을 통해 종양 주요 영역을 탐지한다.
• L2에서는 TILs가 오직 종양 관련 간질 내에서만 탐지되며, TILs 점수는 (예측된 TIL 영역 총합 / 간질 영역) × 100으로 계산되며, 0~100 범위로 제한된다.
• 거짓 양성 감소를 위해 슬라이드 수준의 비최대 억제 단계를 적용하고, 최적화된 림프구 면적 추정치(16 마이크론)를 사용해 최종 점수를 도출한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 H&E 염색 유방암 WSIs에서 딥러닝 파이프라인이 자동 TILs 분할 및 탐지에서 높은 성능을 달성할 수 있는가?
• RQ2 이러한 파이프라인에서 생성된 TILs 점수가 코크 비례 위험 모델에서 환자의 생존을 높은 정확도로 예측할 수 있는가?
• RQ3 제안된 방법의 성능가지 TiGER 챌린지 벤치마크에서 분할/탐지 및 생존 예측 모두에서 기존 접근법과 비교해 어떻게 되는가?
• RQ4 작은 ROI와 큰 전체 슬라이드 이미지를 일관된 성능으로 효과적으로 처리할 수 있는가?
• RQ5 도전 대회의 초본 테스트 세트에서의 성능을 통해 이 방법이 얼마나 잘 일반화되는가?

주요 결과

• L1 초본 테스트 세트에서 분할 모델은 종양-간질 가중 딱딱함 점수(Dice score)가 0.791을 기록하여 종양 및 간질 영역를 효과적으로 구분함을 나타낸다.
• L1 초본 테스트 세트에서 TIL 탐지 모델은 FROC 점수 0.572를 기록하여 림프구의 정확한 위치 식별 능력을 입증한다.
• L2 초본 테스트 세트에서 TILs 점수 평가 파이프라인은 생존 예측의 C-index가 0.719를 기록하여 챌린지 내 다른 참가자들보다 뛰어난 성능을 보였다.
• 이 방법은 TiGER 챌린지의 L1 및 L2 초본 랭킹에서 모두 1위를 기록하여 강력한 내재성과 일반화 능력을 확인했다.
• 5겹 교차검증을 통해 검증한 결과, 분할 모델은 종양에 대해 딱딱함 점수 0.762, 간질에 대해 0.718을 기록했으며, 탐지 F1 점수는 0.702였다.
• WSITILs 데이터셋에서 예측된 점수와 진단 점수 간 피어슨 상관계수는 0.744로, 수동 평가와 강한 일치를 보였다.