[논문 리뷰] Time-to-Event Model-Assisted Designs to Accelerate Phase I Clinical Trials

Ruitao Lin, Ying Yuan|arXiv (Cornell University)|2018. 07. 23.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 25인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 빠른 환자 유입 또는 지속성 독성의 경우에 의사결정을 단순화하기 위해 사전에 병용 복용량 증감 규칙를 표로 정리한 모델 지원 단계 I 임상시험 설계인 TITE-keyboard를 제안한다. 이는 보류 중인 독성 데이터를 처리하기 위한 새로운 우도 근사법을 사용하여 TITE-CRM와 같은 복잡한 모델 기반 방법과 유사한 성능을 달성하면서도 기존 대안들보다 훨씬 쉽게 구현할 수 있다.

ABSTRACT

Two useful strategies to speed up drug development are to increase the patient accrual rate and use novel adaptive designs. Unfortunately, these two strategies often conflict when the evaluation of the outcome cannot keep pace with the patient accrual rate and thus the interim data cannot be observed in time to make adaptive decisions. A similar logistic difficulty arises when the outcome is of late onset. Based on a novel formulation and approximation of the likelihood of the observed data, we propose a general methodology for model-assisted designs to handle toxicity data that are pending due to fast accrual or late-onset toxicity, and facilitate seamless decision making in phase I dose-finding trials. The dose escalation/de-escalation rules of the proposed time-to-event model-assisted designs can be tabulated before the trial begins, which greatly simplifies trial conduct in practice compared to that under existing methods. We show that the proposed designs have desirable finite and large-sample properties and yield performance that is superior to that of more complicated model-based designs. We provide user-friendly software for implementing the designs.

연구 동기 및 목표

• 단계 I 임상시험에서 독성 평가의 지연과 빠른 환자 유입으로 인해 실시간 적응형 의사결정이 어려운 문제를 해결하기 위해.
• 알고리즘 기반 방법의 단순성과 복잡한 모델 기반 설계의 성능을 모두 유지하는 모델 지원 설계를 개발하기 위해.
• 실시간 모델 피팅이 반복되지 않는 투명하고 사전에 정리된 복용량 찾기 규칙을 가능하게 하기 위해.
• 구현 부담을 줄여 고급 설계의 실용적 도입을 증진시키면서도 통계적 효율성을 훼손하지 않기 위해.

제안 방법

• 보류 중인 독성 데이터를 처리하기 위한 새로운 우도 근사법을 제안하여 미완료 추적 데이터를 의사결정 규칙에 원활하게 통합할 수 있도록 한다.
• 시간-이벤트 지속적 재조정 방법(TITE-CRM) 프레임워크를 변형하여 사전에 표로 정리된 복용량 배정 결정을 가능하게 한다.
• 관측된 독성 결과와 보류 중인 독성 결과를 기반으로 한 단순화된 표 형태의 의사결정 규칙을 사용하여 실시간 모델 피팅을 제거한다.
• 독성 발생 시간에 대한 사전 정보를 가중치 체계(예: 균일 또는 조각별 균일)를 통해 통합하여 안정성을 향상시킨다.
• 충분한 추적 데이터가 확보되지 않은 상태에서는 복용량 증가를 방지하는 보수적인 규칙을 도입하여 안전성을 강화한다.
• 단조성, 일관성, 타당성과 같은 이론적 성질을 유도하여 논리적이고 통계적으로 타당한 복용량 진행을 보장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 실제 임상 적용에 적합한 높은 성능를 유지하면서도 단순하고 투명한 모델 지원 설계를 개발할 수 있는가?
• RQ2 복잡한 실시간 계산이 필요 없이, 빠른 유입 또는 지속성 독성 이벤트에서 발생하는 보류 중인 독성 데이터를 어떻게 처리할 수 있는가?
• RQ3 우도 근사법에 기반한 표 형태의 의사결정 규칙이 R6와 같은 기존 알고리즘 기반 설계보다 정확성과 안전성 측면에서 뛰어나게 성능을 발휘하는가?
• RQ4 독성 발생 패턴, 군 크기, 유입 속도의 변화에 대해 제안된 설계는 얼마나 강건한가?

주요 결과

• TITE-keyboard 설계는 더 복잡한 TITE-CRM와 유사한 운영 특성을 보이며, 훨씬 뛰어난 구현 용이성을 확보한다.
• 시뮬레이션 결과, TITE-keyboard는 최대 내성 복용량을 식별하는 정확성과 환자 할당의 안전성 측면에서 R6 설계를 모두 초월한다.
• 다양한 독성 발생 패턴, 군 크기, 유입 속도를 포함한 12개의 다양한 시뮬레이션 구성에서 설계는 강건성을 유지한다.
• TITE-keyboard는 환자 과다 복용 위험과 열악한 할당 성능이 TITE-mTPI 설계보다 낮아 실용적 사용에 더 바람직하다.
• TITE-keyboard의 성능는 보류 중인 독성 데이터에 대한 가중치 체계 선택에 대해 거의 민감하지 않아 실용적 강건성을 향상시킨다.