[논문 리뷰] Topological Pressure and Coding Sequence Density Estimation in the Human Genome

David Koslicki, Daniel J. Thompson|arXiv (Cornell University)|2011. 09. 27.

RNA and protein synthesis mechanisms참고 문헌 37인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 에르고딕 이론과 열역학 체계의 개념인 위상적 압력(thermodynamic formalism)을 사용하여 척삭동물 및 척추동물 게놈에서 코드서열(CDS) 밀도를 추정하는 새로운 방법을 제시한다. 인간 게놈 데이터를 기반으로 64개의 삼중조합 가중치를 학습시켜, 66,000bp 창에서 마우스(Mus musculus), 레이서머스 매크라크(Rhesus macaque), 및 Drosophila melanogaster의 CDS 밀도를 합리적인 정확도로 예측하고, 학습된 가중치를 사용해 인간 유전자 서열(750–5000bp 범위)에서 엑손과 인트론을 구분한다.

ABSTRACT

We give a new approach to coding sequence (CDS) density estimation in genomic analysis based on the topological pressure, which we develop from a well known concept in ergodic theory. Topological pressure measures the weighted information content of a finite word, and incorporates 64 parameters which can be interpreted as a choice of weight for each nucleotide triplet. We train the parameters so that the topological pressure fits the observed coding sequence density on the human genome, and use this to give ab initio predictions of CDS density over windows of size around 66,000bp on the genomes of Mus Musculus, Rhesus Macaque and Drososphilia Melanogaster. While the differences between these genomes are too great to expect that training on the human genome could predict, for example, the exact locations of genes, we demonstrate that our method gives reasonable estimates for the coarse scale problem of predicting CDS density. Inspired again by ergodic theory, the weightings of the nucleotide triplets obtained from our training procedure are used to define a probability distribution on finite sequences, which can be used to distinguish between intron and exon sequences from the human genome of lengths between 750bp and 5,000bp. At the end of the paper, we explain the theoretical underpinning for our approach, which is the theory of Thermodynamic Formalism from the dynamical systems literature. Mathematica and MATLAB implementations of our method are available at this http URL.

연구 동기 및 목표

• 다양한 종의 대규모 게놈 창에서 코드서열(CDS) 밀도를 추정하기 위한 새로운 ab initio 방법을 개발한다.
• 에르고딕 이론과 열역학 체계의 개념을 활용해 게놈 서열 통계를 모델링한다.
• 인간 게놈에서 관측된 CDS 밀도에 적합하도록 위상적 압력 기반으로 삼중조합별 가중치를 학습시킨다.
• 진화적 이질성이 존재하는 비인간 게놈에서도 학습된 모델의 일반화 능력을 확보한다.
• 학습된 가중치 분포를 활용해 인간 서열(750–5000bp 범위)에서 유전자 영역을 엑손 또는 인트론으로 분류한다.

제안 방법

• 모든 가능한 핵산 삼중조합에 해당하는 64개의 매개변수를 가진 유한한 게놈 단어들에 대해 위상적 압력을 가중 정보 측도로 정의한다.
• 66,000bp 창에서 인간 게놈의 관측된 CDS 밀도 데이터를 기반으로 예측 오차를 최소화하도록 64개의 삼중조합 가중치를 학습시킨다.
• 학습된 위상적 압력 모델을 사용해 마우스, 매크라크, 과일파리 게놈의 CDS 밀도를 예측한다.
• 학습된 삼중조합 가중치를 사용해 유한한 서열에 대한 확률 분포를 정의함으로써 엑손과 인트론 영역을 통계적으로 구분한다.
• 열역학 체계의 이론적 프레임워크를 활용해 모델의 구성 및 안정성에 대한 수학적 근거를 제공한다.
• 재현성과 공개 접근성을 확보하기 위해 Mathematica와 MATLAB 모두에서 방법을 구현한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 인간 CDS 밀도 데이터를 기반으로 학습된 위상적 압력이, 서로 멀리 떨어진 다른 종의 게놈에서도 CDS 밀도를 예측할 수 있는가?
• RQ2 인간 데이터에서 유도된 삼중조합 가중치 기반 모델이, 게놈 구조가 다를 수 있는 비인간 종에 대해 얼마나 잘 일반화되는가?
• RQ3 위상적 압력에서 유도된 학습된 가중치 분포가 인간 게놈 영역에서 엑손과 인트론 서열을 효과적으로 구분할 수 있는가?
• RQ4 위상적 압력을 게놈 서열 분석에 사용하는 데에 이론적으로 타당한 근거는 무엇인가?
• RQ5 모델이 알려진 유전자 애너테이션 없이도 거시적 수준의 번역 가능성을 얼마나 잘 포착하는가?

주요 결과

• 인간 게놈에서 학습된 위상적 압력 모델은 마우스, 매크라크, 과일파리 게놈에서 66,000bp 창에 대해 합리적인 정확도로 CDS 밀도를 성공적으로 예측한다.
• 학습된 삼중조합 가중치는 인간 엑손 및 인트론 영역(750bp에서 5,000bp 범위)을 효과적으로 구분할 수 있는 확률 분포를 정의한다.
• 이 방법은 위상적 압력가 단순한 염기 조성 이외의 정보 이론적 측도로서 게놈 서열 분석에 강력하게 활용될 수 있음을 보여준다.
• 열역학 체계의 이론적 기반은 모델의 구성 및 행동에 대한 엄밀한 수학적 근거를 제공한다.
• 모델은 사전 유전자 애너테이션 또는 정렬 데이터 없이도 CDS 밀도를 ab initio로 예측한다.
• 공개된 Mathematica 및 MATLAB 구현 코드를 통해 모델의 재현 및 확장이 가능하다.