[논문 리뷰] Toward deciphering developmental patterning with deep neural network.

Jingxiang Shen, Feng Liu외 1명|arXiv (Cornell University)|2018. 07. 23.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 56인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 *Drosophila* 갭 유전자에서의 복잡한 발달 패턴을 해독하기 위해 딥 뉴럴 네트워크(DNN)를 통합한 미분방정식 모델을 제안한다. 기존의 고정된 형태의 합성 항을 DNN로 대체함으로써, 모델은 야생형 및 돌연변이 패턴에 대해 완벽한 피팅을 달성하고 정확한 예측을 가능하게 하며, 생물학적 지식과 일치하는 단순화된 조절 네트워크로의 해석 가능한 맵핑도 가능하다.

ABSTRACT

Abstract Dynamics of complex biological systems is driven by intricate networks, the current knowledge of which are often incomplete. The traditional systems biology modeling usually implements an ad hoc fixed set of differential equations with predefined function forms. Such an approach often suffers from overfitting or underfitting and thus inadequate predictive power, especially when dealing with systems of high complexity. This problem could be overcome by deep neuron network (DNN). Choosing pattern formation of the gap genes in Drosophila early embryogenesis as an example, we established a differential equation model whose synthesis term is expressed as a DNN. The model yields perfect fitting and impressively accurate predictions on mutant patterns. We further mapped the trained DNN into a simplified conventional regulation network, which is consistent with the existing body of knowledge. The DNN model could lay a foundation of “in-silico-embryo”, which can regenerate a great variety of interesting phenomena, and on which one can perform all kinds of perturbations to discover underlying mechanisms. This approach can be readily applied to a variety of complex biological systems.

연구 동기 및 목표

• 고정된 형태의 미분방정식을 전제로 하는传통적인 체계생물학 모델의 한계를 극복하기 위해.
• 과적합 또는 과소적합이 발생하기 쉬운 고복잡도 생물학적 시스템을 모델링할 때 예측 능력을 향상시키기 위해.
• *Drosophila* 조기 배아에서의 갭 유전자 동역학을 데이터 기반이면서도 해석 가능한 모델로 개발하기 위해.
• 학습된 DNN를 기반으로 기존 생물학적 지식과 일치하는 단순화된 조절 네트워크로 매핑하기 위해.
• 다양한 발달적 손상 상황을 시뮬레이션할 수 있는 '시뮬레이션 배아(in-silico-embryo)'의 기초를 마련하기 위해.

제안 방법

• 간 유전자 발현의 합성 항을 딥 뉴럴 네트워크(DNN)로 매개변수화한 미분방정식 모델을 수립하기 위해.
• 야생형 및 돌연변이 갭 유전자 발현 데이터를 기반으로 DNN를 학습시켜 기저 조절 역학을 학습하기 위해.
• 관측된 공간적 발현 패턴에 최적화하기 위해 역전파와 경사하강법을 사용하여 DNN 매개변수를 최적화하기 위해.
• 학습된 DNN를 단순화된 전통적 유전자 조절 네트워크로 매핑하기 위해 해석 가능성 기법을 적용하기 위해.
• 학습에 사용되지 않은 돌연변이 표현형을 시뮬레이션하여 모델의 예측 능력을 검증하기 위해.
• 유도된 조절 네트워크가 알려진 생물학적 상호작용과 조절 논리와 일관성을 유지하는지 확인하기 위해.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 DNN 기반 모델은 복잡한 발달 패턴을 포괄하는 데 있어 전통적인 고정형 미분방정식 모델보다 뛰어난 성능을 보일 수 있는가?
• RQ2 DNN가 포함된 모델은 학습 중에 관찰되지 않은 돌연변이 갭 유전자 패턴을 어느 정도 정확하게 예측할 수 있는가?
• RQ3 학습된 DNN는 생물학적으로 타당한 유전자 조절 네트워크로 의미 있는 방식으로 해석될 수 있는가?
• RQ4 이 모델은 체계적 발달 연구를 위한 예측 가능한 '시뮬레이션 배아'를 구축하는 데 기여하는가?
• RQ5 DNN 모델은 조기 배아에서의 고차원적이고 비선형적인 조절 상호작용을 어떻게 다루는가?

주요 결과

• DNN를 통합한 모델은 여러 시간 지점에서 야생형 갭 유전자 발현 패턴에 대해 완벽한 피팅을 달성했다.
• 모델은 학습에 사용되지 않은 실험적 돌연변이 패턴에 대해서도 놀라울 정도로 정확한 예측을 보였다.
• 학습된 DNN는 기존의 갭 유전자 상호작용에 대한 알려진 생물학적 지식과 일치하는 단순화된 조절 네트워크로 성공적으로 매핑되었다.
• 유도된 모델는 다양한 발달적 손상 상황을 시뮬레이션할 수 있는 '시뮬레이션 배아(in-silico-embryo)'의 가능성에 기여한다.
• 이 접근법은 *Drosophila* 배아 발생 이외의 다른 복잡한 생물학적 시스템에도 일반화 가능한 프레임워크를 제공한다.
• 모델의 높은 예측 정확도와 해석 가능성은 기존의 체계생물학 모델링 접근법에 비해 상당한 발전을 보여준다.